Avermectine / Milbemycine

 

2. Quellen

Avermectine und Milbemycine sind für die Parasitenbekämpfung bei Rind, Schaf, Ziege, Pferd und Schwein zugelassen (sowie Selamectin beim Hund). Bei diesen Species (ausser bei Neugeborenen, gewissen Hunderassen und der Rinderrasse Murray Gray) weisen die Avermectine und Milbemycine eine sehr gute Verträglichkeit für den Wirtsorganismus auf, so dass es erst nach mehr als 10facher Überdosierung zu toxischen Effekten kommt. Als Tierarzneimittel befinden sich aus der Gruppe der Avermectine folgende Wirkstoffe auf dem Markt: Abamectin, Doramectin, Eprinomectin, Ivermectin und Selamectin. Aus der Gruppe der Milbemycine kommen in der Veterinärmedizin Milbemycinoxim, Milbemycin D und Moxidectin zur Anwendung. Ivermectin wird auch in der Humanmedizin eingesetzt, zum Beispiel zur Therapie der Onchocercose (Flussblindheit).
 

3. Kinetik

Die meisten Avermectin- und Milbemycinpräparate werden oral oder subkutan appliziert. Die orale Bioverfügbarkeit von Ivermectin beträgt bei Monogastriern 95%, bei Wiederkäuern nur etwa 30%. Die enterale Aufnahme erfolgt rascher als die Resorption aus subkutanen Depots: bei oraler Applikation treten die maximalen Serumkonzentrationen nach 3-8 Stunden (Monogastrier) oder nach 8-24 Stunden (Wiederkäuer) auf. Die subkutane Verabreichung führt erst nach mehreren Tagen zur maximalen Serumkonzentration. Avermectine und Milbemycine reichern sich in der Leber und aufgrund der Lipophilität im Fettgewebe an. Das Verteilungsvolumen von Ivermectin beträgt 2-5 L/kg Körpergewicht. Die Ausscheidung des kaum metabolisierten Wirkstoffes erfolgt sehr langsam (Halbwertszeiten von 2-7 Tagen) und vorwiegend über die Galle mit dem Kot. Bei Überdosierungen von Ivermectin kann die Eliminationshalbwertszeit über 2 Wochen betragen. Ein Teil des Wirkstoffes (> 5%) gelangt in die Milch, Avermectine dürfen deshalb nicht an laktierenden Kühen verabreicht werden.
Bei einige Hunderassen (zum Beispiel Collies, Longhaired Whippets, Sheepdogs, Australian Shepherds, McNabs, Silken Windhounds, Bobtails) sowie bei Rindern der Rasse "Murray Grey" reichern sich die Avermectine im ZNS an, weil ein aktiver Rücktransportmechanismus nicht funktioniert. Wegen ihrer Lipophilität können Avermectine durch die Membranen jeder intakten Blut-Hirn-Schranke diffundieren. Experimente mit transgenen Mäusen zeigen aber, dass eine P-Glykoproteinpumpe normalerweise dafür sorgt, dass Avermectine aus dem ZNS rückgeführt werden, so dass dort nie ein nennenswerter Wirkspiegel entsteht. Die empfindlichen Collies weisen eine Mutation im mdr1-Gen auf, das für die P-Glykoproteinpumpe kodiert. Schildkröten reagieren ebenfalls sehr empfindlich auf Avermectine.
 

4. Toxisches Prinzip

4.1	Die toxische Wirkung

Es werden zwei Effekte beschrieben. 1) Die präsynaptische Freisetzung von γ-Aminobuttersäure (GABA) wird erhöht und gleichzeitig die postsynaptische Rezeptoraffinität für GABA gesteigert. 2) Die Makrolide binden an GABA-gesteuerte Chloridkanäle, was diese vermehrt öffnet und den zelleinwärtsgerichtete Chloridionenstrom verstärkt. Durch Hyperpolarisation der Membranen kommt es zur Lähmung zentralnervöser Funktionen.
 

4.2	Mikrofilarien

Als Folge der Avermectin- oder Milbemycintherapie werden Mikrofilarien abgetötet, was zu einer Gewebsirritationen oder allergischen Reaktionen führen kann.
 

5. Toxizität bei Labortieren

Akute orale LD₅₀ (in mg/kg Körpergewicht):

	Maus	Ratte	Kaninchen	Huhn
Abamectin	13.5	10
Ivermectin	25-29.5	50

 

6. Umwelttoxikologie

Es wird befürchtet, dass die pharmakologisch aktiven Kotrückstände der Avermectine den Dungabbau durch Kleinlebewesen verhindern, was zur Beeinträchtigung der Qualität von Weideflächen führen könnte.
 

II. Spezielle Toxikologie - Schwein

1. Toxizität

1.1	Ivermectin

Minimal toxische Dosis: Neugeborene und Saugferkel 15 mg/kg Körpergewicht s.c., andere Altersklassen 30 mg/kg s.c.
Die therpeutische Dosis beträgt 0.3 mg/kg Körpergewicht s.c. für Injektionsbehandlung oder 0.1 mg /kg bei peroraler Verabreichung.
Doramectin: 0.3 mg/kg Körpergewicht s.c.
 

1.2	Empfindlichkeit

Ferkel scheinen am empfindlichsten zu sein. Wegen ihres geringen Körpergewichtes sind sie von Überdosierungen, wie sie durch die Verwendung von viel zu grossen Spritzen und dadurch entstehende Dosierungsungenauigkeiten entstehen, am ehesten betroffen. Ausserdem ist bei Jungtieren die Blut-Hirn-Schranke noch nicht vollständig ausgebildet, was zu einer gewissen Avermectinpermeabilität führt.
 

2. Latenz

Meist treten die ersten Symptome wenige Stunden nach der Verabreichung auf, in Einzelfällen können auch einige Tage zwischen Verabreichung und Auftreten der ersten Symptome liegen.
 

3. Symptome

3.1	Allgemeinzustand, Verhalten
	Apathie, Lethargie, Ataxie, Inkoordination, Umfallen, Festliegen, hundesitzige Körperhaltung, gespreizte Hinterbeine (Ferkel)
3.2	Nervensystem
	Tremor
3.3	Oberer Gastrointestinaltrakt
	Erbrechen
3.4	Unterer Gastrointestinaltrakt
	Keine Symptome
3.5	Respirationstrakt
	Dyspnoe, Tachypnoe
3.6	Herz, Kreislauf
	Keine Symptome
3.7	Bewegungsapparat
	Keine Symptome
3.8	Augen, Augenlider
	Mydriasis
3.9	Harntrakt
	Keine Symptome
3.10	Haut, Schleimhäute
	Keine Symptome
3.11	Blut, Blutbildung
	Keine Symptome
3.12	Fruchtbarkeit, Jungtiere, Laktation
	Keine Symptome

 

4. Sektionsbefunde

Weder pathologisch-anatomisch noch histologisch sind spezifische Veränderungen zu erwarten.
 

5. Weiterführende Untersuchungen

In der Leber kann mit Flüssigchromatographie (HPLC) die Avermectin-Konzentration bestimmt werden.
 

6. Differentialdiagnosen

6.1	Neurologische Symptome mit gestörtem Allgemeinbefinden

Meningitis, Sepsis; Infektionskrankheiten wie Ödemkrankheit, Glässer'sche Krankheit/HPS, Schweinepest, Aujeszky'sche Krankheit/AUJ, Tollwut und Listeriose, andere Intoxikationen (Arsenverbindungen, Blei, Chinoxalinderivate, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Cyanamid, Dipyridinium-Herbizide, Ethylenglykol, Ionophore, Kochsalz/Trinkwassermangel, Metaldehyd, Nitrofurane, Organophosphate und Carbamate, Phenoxycarbonsäure-Herbizide, Pyrethroide, Quecksilber, Schwefelwasserstoff, Strychnin), Vitamin- und/oder Mineralstoffmangel (Kupfer, Magnesium, Vitamin A, B6, Niacin, Riboflavin, Pantothensäure).
 

6.2

Erbrechen

Viral, bakteriell, diätetisch; Magengeschwüre, Bezoare, Fremdkörper; Vitaminmangel (Thiamin, Riboflavin); andere Intoxikationen (Aflatoxine, Amitraz, Arsenverbindungen, Blei, Cadmium, Cholecalciferol, Cyanamid, Dipyridinium-Herbizide, Eisenverbindungen, Ethylenglykol, Fusarientoxine, Fluor, Ionophore, Kochsalz/Trinkwassermangel, Kupfer, Metaldehyd, Nitrat/Nitrit, Organophosphate und Carbamate, Phenoxycarbonsäure-Herbizide, Pyrethroide, Quecksilber, Schwefelwasserstoff, Selen, Stachybotryotoxin, Stickstoffdioxid).
 

6.3

Mydriasis

Andere Intoxikationen (Amitraz, Arsenverbindungen, Botulismus, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Metaldehyd, Strychnin).
 

7. Therapie

-	Aktivkohle in Kombination mit Glaubersalz.
-	Prophylaxe: Für die Verabreichung an junge Schweine (16 kg Körpergewicht oder weniger) sollten fein graduierte Spritzen verwendet werden.

 

8. Fallbeispiele

8.1	Vier Ferkel wurden 4 Tage nach der Geburt vom Besitzer mit einer gebrauchsfertige Injektionslösung (10 mg Ivermectin/ml) subkutan gespritzt. Die Ferkel zeigten 24 Stunden nach erfolgter Injektion Apathie, Zittern und Inkoordination. Da die Injektion mit einer 12 ml fassenden Spritze erfolgte und dadurch Ungenauigkeiten bei den Injektionen auftraten, ist eine massive überdosierung als Ursache anzunehmen (Sanford et al., 1988).
8.2	Ferkel wurden 7 Tage nach der Geburt mit Ivermectin als subkutane Injektionslösung (10 mg/ml) behandelt. Drei Tage später traten Erbrechen, Zittern, Tremor, Ataxie und bei einem Ferkel Spreizen der Hinterbeine auf. Der Besitzer hatte die Injektionen mit einer 6 ml fassenden Spritze durchgeführt (Sanford et al., 1988).

 

9. Literaturverzeichnis

Campbell WC & Benz GW (1984) Ivermectin: a review of efficacy and safety. J Vet Pharmacol Therap 7, 1-16
 
Sanford SE, Rehmtulla AJ & Josephson GKA (1988) Ivermectin overdose and toxicosis in neonatal pigs. Can Vet J 29, 735-736
 
Straw BE, Dewey CE & Wilson MR (1999) Differental diagnosis of swine disease. In: Diseases of Swine, 8th ed. (BE Straw, S D'Allaire, WL Mengeling & DJ Taylor, eds) Iowa State University Press, Ames, pp 41-88
 
Tierarzneimittelkompendium der Schweiz, 5. Ausgabe, 2001/2002