Wirkstoff - Pharmakokinetik
Morphin

Absorption

Morphin wird nach intravenöser, intramuskulärer, subkutaner, oraler und rektaler Applikation resorbiert (Plumb 2011a).
 
Hund
Oral appliziertes Morphin wird beim Hund schlecht und unterschiedlich absorbiert (Kukanich 2005b).
 
In einem Versuch wurde der Wirkstoff mittels Ultraschall-Vernebler pulmonal an anästhesierte, beatmete Hunde appliziert. Das Morphin wurde rasch durch die Alveolarmembran absorbiert; das pharmakokinetische Profil war vorteilhafter als nach einer intravenösen Bolusinjektion (Xu 2012a).
 
10 Minuten nach einer intravenösen Applikation waren bei anästhesierten Hunden bereits 97% des Morphins aus dem Plasma resorbiert. Im Gegensatz zur raschen Resorption ins Gewebe, tritt die Resorption in den Liquor verzögert ein (Hug 1981a).
 
Katze
Bei der Katze wird subkutan appliziertes Morphin sehr schnell absorbiert (Müller 2001a).
 

Metabolismus

Morphin wird vor allem durch Glukuronidierung in der Leber zu Morphin-3- und Morphin-6-Glukuronid metabolisiert (Plumb 1995a; Müller 2001a). Morphin-3-Glukuronid hat nur einen geringen analgetischen Effekt und wird für einige unerwünschte Wirkungen verantwortlich gemacht. Eine Studie an Mensch und Tier zeigte, dass der Metabolit Morphin-6-Glukuronid an den bekannten Opioidrezeptoren ebenfalls eine antinozizeptive sowie eine atemdepressive Wirkung ausübt (Milne 1996b). Er trägt während einer kontinuierlichen Morphingabe wesentlich zur Analgesie bei (Lamont 2007b) und besitzt sogar eine höhere Wirkpotenz als die Ausgangssubstanz (Kukanich 2009a; Ammer 2010a). Nach der intravenösen Applikation von Morphin bei anästhesierten Hunden waren die Metaboliten bereits nach 1,5 Minuten im Plasma nachweisbar (Hug 1981a).
 

Verteilung

Morphin ist ein schwach lipophiles Alkaloid und kann aufgrund des geringen Anteils der nicht dissoziierten Form bei physiologischem pH-Wert die Blut-Hirn-Schranke nur schlecht überwinden (Ammer 2010a). Es durchdringt die Plazentaschranke und erscheint in der Milch (Müller 2001a; Plumb 2011a). Während einer Hyperventilation und einer damit einhergehenden Hypokapnie steht mehr Serum-Morphin für die Verteilung ins Gewebe zur Verfügung (Nishitateno 1979a).
 

Ausscheidung

Nach der Metabolisierung in der Leber wird der Wirkstoff über die Nieren eliminiert (Plumb 1995a; Müller 2001a). Dabei wird der Hauptanteil als Morphin-3-Gukuronid durch glomeruläre Filtration ausgeschieden (Reisine 1995a) und nur kleine Mengen werden als unverändertes Morphin eliminiert (Hug 1981a).
 

Bioverfügbarkeit

Generell werden Opioide gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Sie unterliegen aber einem starken First-Pass-Effekt und haben dadurch eine schlechte orale Bioverfügbarkeit (Nolan 2000a; Plumb 2011a). Auch rektal appliziert ist die Bioverfügbarkeit relativ gering (Barnhart 2000a).
 
Hund:nach i.m. 0,5 mg/kg: 95 ± 2,7% (Dohoo 1994a)
nach i.m. 0,8 mg/kg: 101,5 ± 2,9% (Dohoo 1994a)
nach i.m. 1 mg/kg: 119% (57,9 - 161%) (Barnhart 2000a)
nach oral 15 mg: 17,9% (13,9 - 21,5%) (Dohoo 1997b)
nach oral 15 mg (Präparat mit kontinuierlicher, verzögerter Abgaberate): 21,2 ± 4,4% (Dohoo 1994a)
nach oral 15 mg (Präparat mit kontinuierlicher, verzögerter Abgaberate): 15,1% (9,5 - 21,8%) (Dohoo 1997b)
nach oral 30 mg (Präparat mit kontinuierlicher, verzögerter Abgaberate): 19,8 ± 7,0% (Dohoo 1994a)
nach rektal 2 mg/kg als Lösung: 16,5% (10,9 - 27,4%) (Barnhart 2000a)
nach rektal 1 mg/kg als Suppositorium: 23,4% (8,6 - 30,8%) (Barnhart 2000a)
nach rektal 2 mg/kg als Suppositorium: 16,5% (7,6 - 28,1%) (Barnhart 2000a)
nach rektal 5 mg/kg als Suppositorium: 19,1% (7,6 - 21,1%) (Barnhart 2000a)
 

Wirkungseintritt, -maximum und -dauer

Die Wirkungsdauer beträgt etwa 4 Stunden (Dobromylskyj 2000a).
 
Katze
Durch die Glukuronidierungsschwäche ist die Wirkungsdauer von Morphin bei dieser Tierart verlängert (Müller 2001a).
 

Subkutane Applikation

Hund
Nach subkutaner Injektion wird die maximale Wirkung nach ca. 30 - 45 Minuten erreicht. Die Wirkungsdauer beträgt ca. 1 - 2 Stunden (Branson 1995b).
 

Epidurale Applikation

Hund
Nach epiduraler Applikation beginnt die Wirkung nach 20 - 60 Minuten und hält bis zu 24 Stunden an (Pekcan 2010a). Eine einmalige präoperative epidurale Applikation von Bupivacain und Morphin führt zu einer Analgesie während 12 - 24 Stunden (Lemke 2007a).
 
Katze
Nach epiduraler Applikation beträgt die Wirkungsdauer 12 - 24 Stunden (Müller 2001a).
 
Pferd
Bei epiduraler Anwendung beginnt die Wirkung nach 20 - 40 Minuten und hält 8 - 16 Stunden an (Valverde 1990b). Laut anderen Angaben setzt die Wirkung nach 1 - 4 Stunden ein und hält 17 - 24 Stunden an (Dugdale 2010a). Bei Ponies mit karpaler Synovitis setzte die Wirkung 30 Minuten nach der epiduralen Applikation ein und hielt > 12 Stunden an (Freitas 2011a).
 
Rind
Epidural angewendetes Morphin wirkt beim Rind etwa 12 Stunden. Das Wirkungsmaximum wird 210 - 250 Minuten nach der Applikation erreicht (George 2003a). Nach der epiduralen Injektion einer Kombination von Morphin und Romifidin setzt die Wirkung nach 10 Minuten ein und dauert mindestens 12 Stunden (Fierheller 2004a).
 

Intraartikuläre Applikation

Pferd
Eine Studie an Pferden mit experimentell induzierter radiokarpaler Synovitis zeigte, dass der Wirkstoff nach intraartikulärer Injektion von 0,05 mg/kg während mindestens 24 Stunden post applikationem im Gelenk nachweisbar ist (Lindegaard 2010a).
 

Wirkspiegel

Maximale Plasmakonzentration (Cmax)

Hund:nach i.v. 0,5 mg/kg: 463 ± 341 ng/ml (Dohoo 1994a)
nach i.v. 0,8 mg/kg : 568 ± 415 ng/ml (Dohoo 1994a)
nach i.v. 0,66 mg/kg: 1,09 ± 0,32 mg/l (Xu 2012a)
nach i.v. 0,5 mg/kg: 91,6 ng/ml (Barnhart 2000a)
nach i.m. 0,5 mg/kg: 129 ± 20 ng/ml (Dohoo 1994a)
nach i.m. 0,8 mg/kg: 230 ± 47 ng/ml (Dohoo 1994a)
nach i.m. 1 mg/kg: 185 ng/ml (Barnhart 2000a)
nach oral 15 mg: 44,5 (26 - 69) ng/ml (Dohoo 1997b)
nach oral 15 mg (Präparat mit kontinuierlicher, verzögerter Abgaberate): 21,0 ± 32,1 ng/ml (Dohoo 1994a)
nach oral 15 mg (Präparat mit kontinuierlicher, verzögerter Abgaberate): 26,5 (13 - 30) ng/ml (Dohoo 1997b)
nach oral 30 mg (Präparat mit kontinuierlicher, verzögerter Abgaberate): 51,2 ± 32,1 ng/ml (Dohoo 1994a)
nach oral 2 mg/kg Morphinsulfat-Pentahydrat (Präparat mit sofort freigesetztem als auch verzögert freigesetztem Wirkstoff, entspricht 1,5 mg/kg Morphin): 11,05 ± 4,51 ng/ml (Aragon 2008a)
nach oral 1 mg/kg Morphinsulfat-Pentahydrat (Präparat mit sofort freigesetztem als auch verzögert freigesetztem Wirkstoff, entspricht 0,75 mg/kg Morphin): 7,69 ± 3,53 ng/ml (Aragon 2008a)
nach rektal 2 mg/kg als Lösung: 28,8 ng/ml (Barnhart 2000a)
nach rektal 1 mg/kg als Suppositorium: 20,4 ng/ml (Barnhart 2000a)
nach rektal 2 mg/kg als Suppositorium: 21,0 ng/ml (Barnhart 2000a)
nach rektal 5 mg/kg als Suppositorium: 51,3 ng/ml (Barnhart 2000a)
nach pulmonal 1,32 mg/kg mittels Ultraschall-Vernebler: 0,245 ± 0,09 mg/l (Xu 2012a)
Nach der subkutanen Injektion eines Präparates mit verzögerter Wirkstoffabgabe werden beim Hund niedrigere maximale Serumkonzentrationen gemessen (180,2 ± 41,4 ng/ml) als nach der Applikation einer konventionellen Morphinsulfat-Lösung (488 ± 281 ng/ml) (Tasker 1997a).
  
Katze:nach i.m. 0,2 mg/kg: 120 (45 - 218) ng/ml (Taylor 2001d)
 

Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (Tmax)

Hund:nach i.v. 0,5 mg/kg: 5,0 min (Dohoo 1994a)
nach i.v. 0,8 mg/kg: 5,0 min (Dohoo 1994a)
nach i.v. 0,66 mg/kg: 8,8 ± 2,4 min (Xu 2012a)
nach i.m. 0,5 mg/kg: 10,0 ± 5,48 min (Dohoo 1994a)
nach i.m. 0,8 mg/kg: 8,33 ± 2,58 min (Dohoo 1994a)
nach i.m. 1 mg/kg: 5 min (Barnhart 2000a)
nach oral 15 mg: 37,5 (15 - 300) min (Dohoo 1997b)
nach oral 15 mg (Präparat mit kontinuierlicher, verzögerter Abgaberate): 85 ± 51,67 min (Dohoo 1994a)
nach oral 15 mg (Präparat mit kontinuierlicher, verzögerter Abgaberate): 105 (30 - 180) min (Dohoo 1997b)
nach oral 30 mg (Präparat mit kontinuierlicher, verzögerter Abgaberate): 58,99 ± 11,03 min (Dohoo 1994a)
nach oral 2 mg/kg Morphinsulfat-Pentahydrat (Präparat mit sofort freigesetztem als auch verzögert freigesetztem Wirkstoff, entspricht 1,5 mg/kg Morphin): 2,86 ± 1,57 h (Aragon 2008a)
nach oral 1 mg/kg Morphinsulfat-Pentahydrat (Präparat mit sofort freigesetztem als auch verzögert freigesetztem Wirkstoff, entspricht 0,75 mg/kg Morphin): 5,64 ± 5,39 h (Aragon 2008a)
nach pulmonal 1,32 mg/kg mittels Ultraschall-Vernebler: 23,0 ± 2,7 min (Xu 2012a)
  
Katze:nach i.m. 0,2 mg/kg: 15 (1 - 45) min (Taylor 2001d)
 

Verteilungsvolumen

Hund:nach i.v.: ca. 7,5 l/kg (Plumb 2011a)
nach i.v. 0,5 mg/kg: 4,01 ± 1,49 l/kg (Dohoo 1994a)
nach i.v. 0,8 mg/kg: 4,16 ± 1,33 l/kg (Dohoo 1994a)
nach i.v. 0,3 mg/kg (anästhesiert mit Enfluran-N2O): 6,1 ± 0,8 l/kg (Hug 1981a)
nach i.v. 2,0 mg/kg (anästhesiert mit Enfluran-N2O): 3,8 ± 0,9 l/kg (Hug 1981a)
nach i.v. 2 mg/kg: 4,08 ± 0,25 l/kg (Nishitateno 1979a)
nach i.v. 0,5 mg/kg: 4,55 ± 0,17 l/kg (Kukanich 2005b)
nach initial i.v. 0,3 mg/kg, gefolgt von i.v.-Infusion 0,17 mg/kg/h: 1,34 ± 0,78 l/kg (Guedes 2007b)
nach initial i.v. 0,6 mg/kg, gefolgt von i.v.-Infusion 0,34 mg/kg/h: 1,88 ± 0,51 l/kg (Guedes 2007b)
nach i.v. 0,5 mg/kg: 7,2 (5,9 - 9,0) l/kg (Barnhart 2000a)
nach i.m. 1 mg/kg: 6,8 (2,1 - 7,2) l/kg (Barnhart 2000a)
nach i.m. 0,5 mg/kg: 4,05 ± 0,92 l/kg (Dohoo 1994a)
nach i.m. 0,8 mg/kg: 3,22 ± 0,45 l/kg (Dohoo 1994a)
nach oral 15 mg: 2,59 (2,08 - 4,33) l/kg (Dohoo 1997b)
nach oral 15 mg (Präparat mit kontinuierlicher, verzögerter Abgaberate): 3,52 (2,43 - 13,3) l/kg (Dohoo 1997b)
nach rektal 2 mg/kg als Lösung: 6,1 (3,6 - 9,0) l/kg (Barnhart 2000a)
nach rektal 1 mg/kg als Suppositorium: 7,6 (2,2 - 11,6) l/kg (Barnhart 2000a)
nach rektal 2 mg/kg als Suppositorium: 6,5 (5,5 - 6,8) l/kg (Barnhart 2000a)
nach rektal 5 mg/kg als Suppositorium: 7,5 (6,5 - 8,1) l/kg (Barnhart 2000a)
  
Katze:nach i.v. 0,2 mg/kg: 2,6 ± 1,3 l/kg (Taylor 2001d)
nach i.m. 0,2 mg/kg: 1,7 ± 0,8 l/kg (Taylor 2001d)
 

AUC

Hund:nach i.v. 0,5 mg/kg: 9460 ± 1680 ng/ml/min (Dohoo 1994a)
nach i.v. 0,5 mg/kg: 112,84 ± 15,86 ng/ml/h (Kukanich 2005b)
nach i.v. 0,8 mg/kg: 13470 ± 2680 ng/ml/min (Dohoo 1994a)
nach i.v. 0,66 mg/kg: 15,2 ± 7,2 mg/ml/min (Xu 2012a)
nach i.v. 0,5 mg/kg: 5,869 (3,759 - 11,838) ng/ml/min (Barnhart 2000a)
nach i.m. 1 mg/kg: 12,291 (9,534 - 13,232) ng/ml/min (Barnhart 2000a)
nach i.m. 0,5 mg/kg: 8470 ± 1340 ng/ml/min (Dohoo 1994a)
nach i.m. 0,8 mg/kg: 13250 ± 2790 ng/ml/min (Dohoo 1994a)
nach oral 15 mg: 4526 (3833 - 5558) ng/ml/min (Dohoo 1997b)
nach oral 15 mg (Präparat mit kontinuierlicher, verzögerter Abgaberate): 5070 ± 982 ng/ml/min (Dohoo 1994a)
nach oral 15 mg (Präparat mit kontinuierlicher, verzögerter Abgaberate): 4054 (2558 - 5888) ng/ml/min (Dohoo 1997b)
nach oral 30 mg (Präparat mit kontinuierlicher, verzögerter Abgaberate): 9290 ± 3300 ng/ml/min (Dohoo 1994a)
nach oral 2 mg/kg Morphinsulfat-Pentahydrat (Präparat mit sofort freigesetztem als auch verzögert freigesetztem Wirkstoff, entspricht 1,5 mg/kg Morphin): 339,32 ± 199,88 ng/ml/h (Aragon 2008a)
nach oral 1 mg/kg Morphinsulfat-Pentahydrat (Präparat mit sofort freigesetztem als auch verzögert freigesetztem Wirkstoff, entspricht 0,75 mg/kg Morphin): 211,55 ± 43,31  ng/ml/h (Aragon 2008a)
nach rektal 2 mg/kg als Lösung: 3,921 (2,104 - 5,476) ng/ml/min (Barnhart 2000a)
nach rektal 1 mg/kg als Suppositorium: 2,205 (1,822 - 3,100) ng/ml/min (Barnhart 2000a)
nach rektal 2 mg/kg als Suppositorium: 3,533 (2,835 - 5,407) ng/ml/min (Barnhart 2000a)
nach rektal 5 mg/kg als Suppositorium: 8,724 (6,244 - 11,490) ng/ml/min (Barnhart 2000a)
nach pulmonal 1,32 mg/kg mittels Ultraschall-Vernebler: 9,7 ± 1,1 mg/ml/min (Xu 2012a)
 

Clearance

Liegt eine Niereninsuffizienz vor, so ist die mittlere renale Clearance reduziert (Milne 1997a).
 
Hund:nach i.v.: ca. 83 ml/kg/min (Plumb 2011a)
nach i.v. 0,5 mg/kg: 452 ± 160 ml/min (Dohoo 1994a)
nach i.v. 0,5 mg/kg: 62,46 ± 10,44 ml/kg/min (Kukanich 2005b)
nach i.v. 0,8 mg/kg: 557 ± 96 ml/min (Dohoo 1994a)
nach i.v. 0,3 mg/kg (anästhesiert mit Enfluran-N2O): 57 ± 5 ml/kg/min (Hug 1981a)
nach i.v. 2,0 mg/kg (anästhesiert mit Enfluran-N2O): 33 ± 4 ml/kg/min (Hug 1981a)
nach i.v. 2 mg/kg: 48,7 ± 3,6 ml/kg/min (Nishitateno 1979a)
nach i.v. 0,66 mg/kg: 0,063 ± 0,028 l/kg/min (Xu 2012a)
nach initial i.v. 0,3 mg/kg, gefolgt von i.v.-Infusion 0,17 mg/kg/h: 66,52 ± 20,25 ml/kg/min (Guedes 2007b)
nach initial i.v. 0,6 mg/kg, gefolgt von i.v.-Infusion 0,34 mg/kg/h: 48,95 ± 15,27 ml/kg/min (Guedes 2007b)
nach i.v. 0,5 mg/kg: 85,2 (71,6 - 99,2) ml/kg/min (Barnhart 2000a)
nach i.m. 1 mg/kg: 91,2 (83,1 - 94,6) ml/kg/min (Barnhart 2000a)
nach i.m. 0,5 mg/kg: 544 ± 85 ml/min (Dohoo 1994a)
nach i.m. 0,8 mg/kg: 562 ± 110 ml/min (Dohoo 1994a)
nach oral 15 mg: 540 (503 - 599) ml/min (Dohoo 1997b)
nach oral 15 mg (Präparat mit kontinuierlicher, verzögerter Abgaberate): 548 (493 - 566) ml/min (Dohoo 1997b)
nach rektal 2 mg/kg als Lösung: 88,4 (85,6 - 90,3) ml/kg/min (Barnhart 2000a)
nach rektal 1 mg/kg als Suppositorium: 84,6 (77,5 - 96,4) ml/kg/min (Barnhart 2000a)
nach rektal 2 mg/kg als Suppositorium: 79,4 (77,1 - 83,2) ml/kg/min (Barnhart 2000a)
nach rektal 5 mg/kg als Suppositorium: 92,6 (87,8 - 101,4) ml/kg/min (Barnhart 2000a)
nach pulmonal 1,32 mg/kg mittels Ultraschall-Vernebler: 0,069 ± 0,019 l/kg/min (Xu 2012a)
  
Katze:nach i.v. 0,2 mg/kg: 24,1 ± 10,3 ml/kg/min (Taylor 2001d)
nach i.m. 0,2 mg/kg: 13,9 ± 4,0 ml/kg/min (Taylor 2001d)
  
Ziege:nach i.v. 4 mg: 83,7 ± 23,3 ml/min/kg (Andersen 1986a)
 

MRT (mean residence time)

Hund:nach i.v. 0,5 mg/kg: 1,36 ± 0,19 h (Kukanich 2005b)
nach i.v. 0,66 mg/kg: 19 ± 4 min (Xu 2012a)
nach oral 15 mg: 155 (89 - 293) min (Dohoo 1997b)
nach oral 15 mg (Präparat mit kontinuierlicher, verzögerter Abgaberate): 201 (99,5 - 245) min (Dohoo 1997b)
nach pulmonal 1,32 mg/kg mittels Ultraschall-Vernebler: 59 ± 14 min (Xu 2012a)
  
Katze:nach i.v. 0,2 mg/kg: 105 ± 22,5 min (Taylor 2001d)
nach i.m. 0,2 mg/kg: 120,5 ± 37,6 min (Taylor 2001d)
 

Eliminationshalbwertszeit

Hund:nach i.v. 0,5 mg/kg: 64,7 ± 8,2 min (Dohoo 1994a)
nach i.v. 0,8 mg/kg: 65,3 ± 12,7 min (Dohoo 1994a)
nach i.v. 0,3 mg/kg (anästhesiert mit Enfluran-N2O): 74 ± 9 min (Hug 1981a)
nach i.v. 2,0 mg/kg (anästhesiert mit Enfluran-N2O): 77 ± 10 min (Hug 1981a)
nach i.v. 2 mg/kg: 62 ± 2 min (Nishitateno 1979a)
nach i.v. 0,5 mg/kg: 1,16 ± 0,15 h (Kukanich 2005b)
nach i.v. 0,66 mg/kg: 3,3 ± 1,0 min (Xu 2012a)
nach initial i.v. 0,3 mg/kg, gefolgt von i.v.-Infusion 0,17 mg/kg/h: 27 ± 14 min (Guedes 2007b)
nach initial i.v. 0,6 mg/kg, gefolgt von i.v.-Infusion 0,34 mg/kg/h: 38 ± 5 min (Guedes 2007b)
nach i.v. 0,5 mg/kg: 94,9 (65,1 - 132) min (Barnhart 2000a)
nach i.m. 1 mg/kg: 81,6 (58,3 - 134) min (Barnhart 2000a)
nach i.m. 0,5 mg/kg: 48,5 ± 59,8 min (Dohoo 1994a)
nach i.m. 0,8 mg/kg: 62,1 ± 29,8 min (Dohoo 1994a)
nach oral 15 mg: 81,2 (55,4 - 151) min (Dohoo 1997b)
nach oral 15 mg (Präparat mit kontinuierlicher, verzögerter Abgaberate): 487,1 ± 415,0 min (Dohoo 1994a)
nach oral 15 mg (Präparat mit kontinuierlicher, verzögerter Abgaberate): 95,1 (28,1 - 170) min (Dohoo 1997b)
nach oral 30 mg (Präparat mit kontinuierlicher, verzögerter Abgaberate): 622,0 ± 842,5 min (Dohoo 1994a)
nach oral 2 mg/kg Morphinsulfat-Pentahydrat (Präparat mit sofort freigesetztem als auch verzögert freigesetztem Wirkstoff, entspricht 1,5 mg/kg Morphin): 42,87 ± 40,23 h (Aragon 2008a)
nach oral 1 mg/kg Morphinsulfat-Pentahydrat (Präparat mit sofort freigesetztem als auch verzögert freigesetztem Wirkstoff, entspricht 0,75 mg/kg Morphin): 14,68 ± 4,39 h (Aragon 2008a)
nach rektal 2 mg/kg als Lösung: 65,8 (39,8 - 99,8) min (Barnhart 2000a)
nach rektal 1 mg/kg als Suppositorium: 90,5 (85,4 - 121,3) min (Barnhart 2000a)
nach rektal 2 mg/kg als Suppositorium: 70,6 (41,5 - 110) min (Barnhart 2000a)
nach rektal 5 mg/kg als Suppositorium: 98,6 (58,6 - 156,9) min (Barnhart 2000a)
nach pulmonal 1,32 mg/kg mittels Ultraschall-Vernebler: 21,9 ± 5,1 min (Xu 2012a)
  
Katze:nach i.v. 0,2 mg/kg: 76,3 ± 17,6 min (Taylor 2001d)
nach i.m. 0,2 mg/kg: 93,6 ± 7,5 min (Taylor 2001d)
  
Pferd:nach i.v. 0,1 mg/kg: 88 min (Plumb 2011a)
  
Ziege:nach i.v. 4 mg: 127 ± 27 min (Andersen 1986a)