Allgemein
Ivermectin verfügt über eine sehr gute Verträglichkeit (Campbell 1984a). Es bestehen jedoch grosse spezies- und rassespezifische und individuelle Unterschiede (Paul 1987b; Pulliam 1985a).Als besonders empfindlich gelten:
| - | Hunde, insbesondere Collies, Australian Shepherds, Shetland Sheepdogs, Bobtails (Old English Sheepdogs), Border Collies, Shelties, Langhaarwhippets, Windhunde und Mischlinge dieser Rassen (Geyer 2005a; Hugnet 2004a; Lovell 1990a; Paul 1987b; Fassler 1991a; Tranquilli 1991a; Anonymous 1992a; Hadrick 1995a; Pulliam 1985a; Nelson 2003a), |
| - | Vögel; besonders Finken (Bucklar 1996a; Van Miert 1994a) und Kleinvögel: Dompfaff (Pyrrhula pyrrhula), Stieglitz (Carduelis carduelis) (Kummerfeld 1987a) |
| - | Fische; Regenbogenforelle (Van Miert 1994a; Ungemach 1994b), |
| - | Reptilien; besonders Schildkröten, Chamäleons, Krokodile (Mutschmann 1993a) |
| - | neonatale Ratten (Lankas 1989a). |
Während die Gamma-Aminobuttersäure (GABA) in Parasiten ein peripherer Neurotransmitter ist, wirkt sie in Säugetieren als Neurotransmitter des zentralen Nervensystems. Im Gehirn vermittelt sie sowohl die prä- als auch die postsynaptische Hemmung. Für Ivermectin stellt jedoch die Bluthirnschranke eine natürliche Barriere dar (Kirsch 1975a; Campbell 1984a). Ausserdem haben alle Avermectine zu den Neurorezeptoren der Wirbeltiere eine viel geringere Affinität als zu den Neurorezeptoren der Invertebraten. Neurotoxische Wirkungen treten somit erst bei sehr hohen Ivermectindosierungen oder bei Vorliegen eines MDR1-Gendefektes auf (Linek 2007a).
Ursache einer erhöhten Ivermectinempfindlichkeit
Die Ivermectinintoxikation wird durch eine erhöhte Konzentration von Ivermectin im ZNS ausgelöst. Bei den meisten Säugetieren verhindert die Blut-Hirn-Schranke den Eintritt von Ivermectin in das ZNS. Bei Ivermectin-empfindlichen Tieren wurden jedoch extrem hohe Ivermectinkonzentrationen im Hirn gemessen (Mealey 2001a).Die Ursache für eine erhöhte Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke ist ein genetischer Defekt in Form einer (Verlust-) Mutation am sogenannten multi-drug-resistance-Gen (MDR1). Das Proteinprodukt dieses Gens, das P-Glykoprotein, ist ein wichtiges Bestandteil der Blut-Hirn-Schranke. Es kommt in grossen Mengen in der apikalen Membran der Endothelzellen der Kapillaren des ZNS vor und ist eine Efflux-Transportpumpe innerhalb der Blut-Hirn-Schranke. Verschiedene grosse, hydrophobe Substrate, wie Ivermectin, Loperamid, Cyclosporin und Digoxin binden an dieses P-Glykoprotein und werden aktiv von den Endothelzellen in das Kapillarlumen zurücktransportiert (van Asperen 1997a).
Bei Hunden und Mäusen fehlt bei Ivermectin-empfindlichen Individuen das P-Glykoprotein in den Endothelzellen der Hirnkapillaren; sie verfügen somit nicht über diesen Schutzmechanismus. Ivermectin kann sich durch den fehlenden Auswärtstransport im ZNS anreichern (bis zu 100-fach höhere Konzentration als im Plasma) und zeigt bereits bei niedriger Dosierung eine neurotoxische Wirkung (Linek 2007a). Die Vererbung dieses genetischen Defektes verläuft beim Hund autosomal, rezessive. Nur Tiere, welche homozygot für die Mutation sind, gehören zum Ivermectin-empfindlichen Phenotyp. Homozygot normale und heterozygote Hunde sind nicht Ivermectin-empfindlich (Mealey 2001a; Nelson 2003a; Schinkel 1996a).
In einer französischen Studie wurde die grösste Häufigkeit des Defektes am MDR-Gen beim Collie, gefolgt von Shetland Sheepdog, Australian Sheperd und Border Collie gefunden. In dieser Studie erwiesen sich 12 von 25 untersuchten Collies als homozygot für den MDR-Defekt und somit Ivermectin-empfindlich (Hugnet 2004a).
In einer in Deutschland durchgeführten Studie betrugt die Häufigkeit des homozygot defekten Genotyps beim Collie 33%, bei Australian Shepherd 6,9%, beim Shetland Sheepdog 5,7% und beim Border Collie 0,3%. Die Häufigkeit des heterozygot defekten Genotyps lag bei 43,1% beim Collie, 45,2% beim Australian Shepherd, 48,6% Shetland Sheepdog, 0,6% beim Border Collie, 37,1% beim Wäller und 12,5% Old English Sheepdog (Geyer 2005a).
Akute Toxizität
Akute LD50 in verschiedenen Spezies in mg/kg Körpergewicht
| Maus: | oral 25 mg/kg |
| i.p. 30 mg/kg | |
| Ratte: | oral 50 mg/kg |
| i.p. 55 mg/kg | |
| dermal über 600 mg/kg | |
| Ratte (juvenil): | oral 2 - 3 mg/kg |
| Kaninchen: | dermal 406 mg/kg |
| Hund ohne MDR1-Gendefekt: | oral 80 mg/kg |
| Hund mit MDR1-Gendefekt: | oral 0,2 mg/kg |
| Rhesusaffe: | oral über 24 mg/kg (Campbell 1993a; Linek 2007a) |
Hund ohne MDR1-Gendefekt
Der S.I. (Sicherheitsindex = Faktor für die maximal über der therapeutischen Dosierung liegende, noch verträgliche Dosis) beträgt 4 (Deplazes 1999a).Perorale Verabreichung, Einzeldosis:
| - 2 mg/kg: | keine klinischen, neurotoxischen Symptome (Campbell 1984a) |
| - 2,5 mg/kg: | Mydriasis (Lankas 1989b; Pulliam 1989a; Campbell 1984a). |
| - 5,0 mg/kg: | Mydriasis, Tremor (Lankas 1989b; Pulliam 1989a; Campbell 1984a) |
| - 10 mg/kg: | Mydriasis, schwerer Tremor, Ataxie (Lankas 1989b; Pulliam 1989a; Campbell 1984a; Clarke 2011a) |
| - 40 mg/kg: | komatöse Zustände, Todesfälle möglich (Lankas 1989b; Pulliam 1989a) |
Peroral, tägliche Applikation über 14 Tage:
| - 0,5 mg/kg/Tag: | keine klinischen, neurotoxischen Symptome |
| - 1 mg/kg/Tag: | Mydriasis (Linek 2007a) |
Subkutane Injektion, einmalig:
| - 4,7 mg/kg: | Mydriasis, Salivation |
| - 9,7 mg/kg: | Ataxie, Depression, Todesfälle (Campbell 1984a) |
Hunde mit homozygotem MDR1-Gendefekt
Hunde mit homozygotem MDR1-Defekt sind sehr empfindlich gegenüber Ivermectin. Die niedrigste orale Einzeldosis, die ohne klinische Symptome bleibt, liegt bei 0,06 mg/kg. Eine Dosis von 0,1 mg/kg und höher führt bereits zu massiven neurologischen Symptomen wie Mydriasis, Tremor, Ataxie und Vomitus. Bei Dosierungen von mehr als 0,15 mg/kg werden die Hunde komatös und können versterben (Linek 2007a; Paul 1987b). Die LD50 für Hunde mit MDR1-Gendefekt liegt bei 0,2 mg/kg (Linek 2007a).Die zur Herzwurmprophylaxe empfohlene Dosis von 0,006 mg/kg gilt auch bei Hunden mit nachgewiesener Ivermectinempfindlichkeit als sicher (Fassler 1991a; Linek 2007a).
Katze
Katzen vertragen Ivermectin im allgemeinen bis zu Dosierungen von 1,0 mg/kg gut (Bigler 1984a). Auch exotische Rassen, wie Siamesen und Perser wurden ohne Nebenwirkungen mit Ivermectin behandelt (Schneck 1988a).Jedoch werden auch bei der Katze akute Ivermectintoxikosen beschrieben (Lewis 1994a; Frischke 1991a; Rowley 1988a).
Von der Verabreichung der Ivermectin-Paste für Pferde an Katzen und Dosierungen über 0,5 mg/kg Körpergewicht wird aufgrund der potentiellen Toxizität abgeraten (Song 1991a; Rowley 1988a).
Rind
Ivermectin verfügt beim Rind über eine sehr gute Verträglichkeit. S.I. (Sicherheitsindex) und therapeutische Breite betragen 30 (Prichard 1988a; Ungemach 1994b).Folgende Dosen werden symptomlos toleriert:
| - subkutan: | 6,0 mg/kg (Campbell 1984a) |
| - oral: | 2,0 mg/kg oder 1,2 mg/kg 3 × täglich (Campbell 1984a) |
Die orale Gabe von 4,0 mg/kg und die subkutane Injektion von 8,0 mg/kg führen zur Ivermectinintoxikation (Campbell 1984a).
Schaf
S.I. (Sicherheitsindex): 30 (Hertzberg 1999a). Die orale Gabe von Ivermectin in der Mizellen-Formulierung wird von Schafen gut toleriert. Dosen bis zu 4,0 mg/kg rufen keine klinischen Symptome hervor (Campbell 1984a).Nach oraler Gabe von 4,0 mg/kg und 8,0 mg/kg Ivermectin (in Propylenglykol) zeigten die Schafe Ataxie, welche bis zu 3 Tage anhielt. Da die Kontrolltiere, welche nur das Vehikel Propylenglykol verabreicht bekamen, vergleichbare Symptome zeigten, wird angenommen, dass Propylenglykol für die Reaktionen verantwortlich ist (Campbell 1984a).
Pferd
Ivermectin weist beim Pferd eine gute Verträglichkeit auf; S.I. (Sicherheitsindex): über 10 (Eckert 1999a). Die orale Verabreichung von 1,2 mg/kg bis zu 1,8 mg/kg wird symptomlos toleriert, 2,0 mg/kg/Tag an 2 aufeinanderfolgenden Tagen können eine milde Ataxie, Depression und scheinbaren Sehverlust hervorrufen (Leaning 1983a; Campbell 1984a). Die intramuskuläre Gabe von 12 mg/kg (60-faches der therapeutischen Dosis) verursachte Depression, Mydriasis, Ataxie, Atemdepression und eine hängende Unterlippe. Dosierungen von 3 - 6 mg/kg (15 - 30-faches der therapeutischen Dosis) können zu Mydriasis und zum Verlust des Droh- und Lichtreflexes der Pupillen führen (Godber 1995a)Vögel
Vorsicht beim spot-on-Verfahren bei Singvögeln (ausser Sittiche und Kanarien); Todesfälle können auftreten, besonders bei Finken (Dorrestein 1995a). Fasane vertragen Ivermectin bis zu einer Dosis von 50 mg/kg s.c. (Grimm 1986a).Reptilien
Vorsicht ist beim Einsatz von Ivermectin bei Schildkröten geboten, bei denen einige Arten sehr empfindlich reagieren können (Jenkins 1991b). Vor allem die Pantherschildkröte weist eine hohe Empfindlichkeit auf und schon Dosierungen von 0,05 mg/kg können zu schweren Paralysen führen. Es wird empfohlen, bei allen Schildkröten initial mit 0,025 mg/kg Ivermectin 1 × wöchentlich zu beginnen und bei guter Verträglichkeit die Dosis langsam zu erhöhen (Teare 1983a).Ebenfalls problematisch scheint die Anwendung des Injektionspräparates bei sehr kleinen Echsen, Chamäleons und Krokodilen. So verendeten 2 adulte Chamäleo jacksonii nach einer Ivermectininjektion von 0,2 mg/kg bereits innerhalb von 30 Minuten post injectionem unter starken Krämpfen (Mutschmann 1993a).
Eine gleichzeitige Gabe von Diazepam innerhalb von 10 Tagen, welches die toxischen Nebenwirkungen von Ivermectin verstärkt, sollte vermieden werden (Stein 1996a).
P-Glykoprotein-defiziente Mäuse
Eine Studie mit P-Glykoprotein-defizienten CF-1 Mäusen zeigte, dass Moxidectin ein niedrigeres neurotoxisches Potential besitzt als Ivermectin, die Blut-Hirn-Schranke jedoch von beiden makrozyklischen Laktonen in vergleichbarem Mass penetriert wird. Nach der oralen Applikation von jeweils 0,2 mg/kg Ivermectin respektive Moxidectin (entspricht 0,23 μmol/kg Ivermectin bzw. 0,31 μmol/kg Moxidectin) wurden im Gehirn Wirkstoffkonzentrationen von 100,8 pmol/g, bzw. 140,2 pmol/g gemessen. Die Neurotoxizität von Moxidectin war in diesem Versuch 2,7-mal geringer als diejenige von Ivermectin. Um vergleichbare neurotoxische Symptome herbeizuführen, musste Moxidectin in einer höheren Dosierung von 1,09 μmol/kg (entspricht 0,7 mg/kg) verabreicht werden als Ivermectin mit 0,4 μmol/kg (entspricht 0,35 mg/kg) (Janko 2013a).Symptome der Ivermectinintoxikation
Die klinischen Symptome der Ivermectinintoxikation sind die Folge einer erhöhten Konzentration von Ivermectin im ZNS und der daraus folgenden gesteigerten GABA-Aktion im ZNS. Ivermectin stimuliert die Freisetzung von GABA aus den präsynaptischen Neuronen und erhöht postsynaptische GABA-Bindung an die Rezeptoren (Pong 1980a). Dadurch kommt es zu einem gesteigerten Chlorid-Fluss in die Zelle und Hyperpolarisation der Zellmembran (Tranquilli 1987a). Dies hat verminderte neurale Funktion und generelle Blockierung der Erregungsmechanismen im ZNS zur Folge. Die daraus resultierenden zerebralen und kortikalen Defizite äussern sich in Ataxie, Hypermetrie, Desorientierung, Hyperaesthesie, Tremor, Mydriasis (bei Rind und Katze wurde auch Miosis beobachtet (Basudde 1989a; Frischke 1991a; Lewis 1994a)), Depression, Blindheit und Koma (Hadrick 1995a).Hund
Das typische und oft einzige Leitsymptom bei Hunden mit inaktem MDR1-Gen ist eine maximale Mydriasis in Verbindung mit einem unvollständig und desreguliert ausfallenden Pupillarreflex und Visuseinschränkungen. Beidseitige Mydriasis gilt als der empfindlichste Indikator für eine Ivermectinintoxikation und ist beim Hund ein typisches Initialsymptom (Linek 2007a). Bei höheren Dosierungen und bei Hunden mit homozygotem MDR1-Gendefekt treten weitere Symptome auf:| Allgemein: | Schwäche, Lethargie, Hypothermie |
| Gastrointestinaltrakt: | Hypersalivation, Erbrechen |
| Respirationsapparat: | Atembeschwerden |
| ZNS: | Ataxie, Hypermetrie, Tremor, Verhaltensstörungen, Konfusion, Koma, Tod (Lovell 1990a; Paul 1987b; Anonymous 1992a; Hadrick 1995a; Tranquilli 1987a; Campbell 1984a; Sivine 1985a; Pulliam 1985a; Berninghaus 1986a; Nelson 2003a; Linek 2007a; Clarke 2011a). |
Die Symptome treten 5 - 24 Stunden nach Applikation auf und entwickeln sich über mehrere Tage, je nach Stärke bis zu komatösen Zuständen bzw. zum Tod. Im allgemeinen gilt, dass je schneller die Symptome nach oraler Gabe auftreten, desto schwerer ist der Verlauf der Intoxikation. In einer Studie wurde beobachtet, dass Hunde, deren Symptomatik zwischen 4 - 6 Stunden nach Applikation begann, komatös wurden. Zeigten sich die ersten Symptome jedoch erst 10 - 12 Stunden nach Applikation, schritt die Intoxikation in der Regel nicht bis zum Koma fort (Paul 1987b).
| ● | Klinischer Fall: |
| Eine 2-jährige Colliehündin mit homozygotem MDR1-Gendefekt nahm eine unbekannte Menge einer Ivermectin-Wurmpaste für Pferde auf. Bereits eine Stunde später zeigte sie typische Vergiftungserscheinungen wie Apathie, Tremor und Hypersalivation. Nach weiteren 2 Stunden wurden eine beidseitige Mydriasis, Sehunvermögen, Bewegungs- und Koordinationsstörungen, Somnolenz, Hypersalivation, generalisierter Tremor, Tachykardie und Dyspnoe beobachtet. Die Notfallmassnahmen bestanden in einer Infusionstherapie mit Ringer-Laktat-Lösung, der oralen Gabe von Paraffinöl und Kohle und der Applikation von Diazepam nach Wirkung. In der Folgezeit verschlimmerten sich die Symptome massiv. Die Hündin lag komatös in Seitenlage und zeigte zeitweise heftige Krämpfe, die von Schreien begleitet waren. Zwischen den Schrei-/Krampfphasen kam es immer wieder zu komatösen Zuständen. Es wurde zusätzlich Furosemid verabreicht, die Nahrungszufuhr erfolgte über eine Schlundsonde. Am zweiten Tag traten keine Krämpfe mehr auf, die Hündin lag dauerhaft komatös in Seitenlage. Da der Lidreflex nicht vorhanden war, wurde Augensalbe als Hornhautschutz aufgetragen. Am dritten Tag war die Hündin erstmals wieder ansprechbar, am fünften Tag konnte sie sich robbend fortbewegen und selbstständig Futter und Wasser aufnehmen. Am achten Tag konnte sie mit leichten Gangunsicherheiten wieder laufen, wirkte aber noch etwas orientierungslos. Aufgrund von Magenschmerzen erhielt sie weiterhin Infusionen und 5 mg/kg Cimetidin 2 × täglich. Am 16.Tag war die Hündin klinisch gesund und zeigte ihre frühere Aktivität (Linek 2007a). |
Katze
Die Symptome sind identisch mit denen beim Hund und bestehen zu Beginn in Aufregung, Lautäusserung, Diarrhoe, Anorexie, Miosis oder Mydriasis, Lähmung der Hintergliedmassen, Ataxie, Tremor, Desorientierung, Blindheit, verlangsamte, unvollständige oder fehlende Reflexe, Hypothermie, erniedrigte Atem- und Herzfrequenz, Koma.Die neurologischen Symptome verringern sich in der Regel innerhalb mehrerer Tage und die meisten Tiere erholen sich nach 2 - 4 Wochen (Plumb 1991a; Frischke 1991a; Rowley 1988a). In schweren Fällen können Todesfälle auftreten (Lewis 1994a; Rowley 1988a; Muhammad 2004a).
| ● | Klinischer Fall 1: |
| Nach der Gabe von 1 mg Ivermectin per Injektion an 7 Wochen alte Kätzchen traten 18 Studen später Diarrhoe, milde Ataxie der Hintergliedmassen und Miosis auf. Innerhalb der nächsten 72 Stunden fielen 2 Tiere in ein tiefes Koma. Nach weiteren 48 Stunden waren erste Zeichen der Erholung sichtbar. Die komatösen Kätzchen reagierten auf physische Reize mit Muskelzuckungen und Lautäusserungen. 7 Tage nach der Ivermectingabe hatten die Tiere sich vollständig erholt und waren klinisch normal. Während dieser Zeit wurden die Tiere in einem Inkubator bei 28°C gehalten, stündlich gewendet und mit 1 mg Dexamethason täglich behandelt. Alle 12 Stunden wurden 10 ml physiologische Kochsalzlösung subkutan verabreicht, die Ernährung erfolgte über eine Magensonde (Frischke 1991a). | |
| ● | Klinischer Fall 2: |
| 12 Stunden nach der subkutanen Gabe von Ivermectin in einer Dosierung von 0,3 mg/kg wurde ein 3 Monate altes Kätzchen komatös, reagierte nicht mehr auf externe Stimuli und zeigte eine Miosis. Die myotaktischen Reflexe und die Hirnnerven waren normal, der Würgereflex fehlte. Das Tier wurde symptomatisch und supportiv behandelt: Lagerung in sternaler Position, intravenöse Flüssigkeit, Aufrechterhalten der Körpertemperatur, befeuchtende Augensalben, künstliche Ernährung per Sonde. 7 Tage nach der Ivermectingabe starb das Kätzchen (Lewis 1994a). | |
| ● | Klinischer Fall 3: |
| Ein 4 Wochen altes, 300 g schweres Kätzchen wurde nach der Gabe von 15 mg Ivermectin (250-fache Überdosierung) komatös, zeigte Salivation und starb nach 2,5 Stunden. | |
| ● | Klinischer Fall 4: |
| Ein ebenfalls 4 Wochen altes, 300 g schweres Kätzchen zeigte 2 Stunden nach der Gabe von 7,5 mg Ivermectin (125-fache Überdosierung) Ataxie und Salivation, wurde am nächsten Tag komatös und zeigte Mydriasis, leichtes Fieber, Tachypnoe und Tachykardie. Es wurde mit Neostigmin (25 µg) und 20 ml 5%ige Dextroselösung zweimalig im Abstand von 30 Minuten behandelt, starb jedoch 12 Stunden später. | |
| ● | Klinischer Fall 5: |
| Ein 2-jähriger, 4 kg schwerer Kater erhielt 15 mg Ivermectin (16,6-fache Überdosierung) subkutan. Er entwickelte daraufhin folgende Symptome: leichte Salivation, Lakrimation, Mydriasis, Vorfall des 3. Augenlids, Tachypnoe, Tachykardie und Ataxie. Die Behandlung bestand aus der Gabe von Neostigmin (150 µg), 100 ml 5%ige Dextroselösung und 200 ml Hartmanns-Lösung intravenös. Dies wurde nach 6 Stunden wiederholt. An den folgenden 2 Tagen wurden Neostigmin und Dextrose weiterhin 1 × täglich intravenös verabreicht. Es kam zu einer vollständigen Erholung nach 5 Tagen (Muhammad 2004a). | |
| ● | Klinischer Fall 6: |
| Eine 12-jährige Katze zeigte 18 Stunden nach einer versehentlichen Applikation eines Ivermectin-haltigen spot-on Präparates feinen, generalisierten Tremor. Eine Propofolinfusion führte zum temporären Verschwinden der Symptome, welche jedoch wieder auftraten, sobald die Wirkung des Propofols nachliess. Die intravenöse Verabreichung einer Lipidemulsion (Intralipid® 20%), initial als Bolus (1,5 ml/kg), gefolgt von einer Infusion (0,25 ml/kg/Minute) über 30 Minuten führte zu einer sehr schnellen klinischen Besserung, der Tremor verschwand komplett, das Verhalten normalisierte sich und die Katze konnte am nächsten Tag entlassen werden (Pritchard 2010a). | |
Rind
Symptome sind ZNS-Depression inklusive Gehörverlust und Ataxie. Bei einigen Tieren kommt es zum Fortschreiten bis zum Tod, pathologisch und histopathologisch werden jedoch keine spezifischen Veränderungen gefunden (Basudde 1989a).Kälber sind wesentlich empfindlicher gegenüber Ivermectin als ausgewachsene Tiere. Ab etwa dreifacher Überdosierung treten beim Kalb Intoxikationssymptome wie Ataxie, Hypermetrie und Muskeltremor auf (Button 1988a). 10 bis 15 Minuten nach intravenöser Injektion von 0,6 mg/kg wurden Depression, Ataxie, profuse Salivation, Tachykardie, Atembeschwerden, Miosis und Diarrhoe beobachtet. Nach 72 Stunden trat eine spontane Besserung ein. Die subkutane Injektion der gleichen Dosis führte 30 - 40 min nach Applikation zu den gleichen, jedoch wesentlich milderen Symptomen (Basudde 1989a). Weitere beobachtete Symptome einer Ivermectinintoxikation beim Kalb sind Kolik, Hyperaesthesie und Verlust des Abwehrreflexes der Augen. Todesfälle sind ebenfalls möglich (Button 1988a).
Pferd
Nach intramuskulärer Injektion von 12,0 mg/kg (60-fache der empfohlenen Dosis) traten in allen behandelten Pferden Ataxie und Depression auf. Eines der 4 Pferde musste euthanasiert werden, die anderen erholten sich innerhalb von 2 Wochen. Nach intramuskulärer Injektion von 3,0 mg/kg und 6,0 mg/kg wurde Mydriasis beobachtet (Campbell 1984a).Bei versehentlicher intravenöser Injektion der zur intramuskulären Applikation vorgesehenen Zubereitung wurden plötzliche Todesfälle beobachtet (Campbell 1984a; Karns 1984a).
| ● | Klinischer Fall: |
| Ein neonatales, 54 kg schweres Fohlen litt an Durchfall und wurde in der 16. Lebensstunde mit Kaolin, Pectin und 6,08 g Ivermectinpaste (das entspricht dem 10,6-fachen der empfohlenen therapeutischen Dosis, 2,111 mg/kg !) behandelt. Einige Stunden später zeigte das Tier Inkoordination, Blindheit, Ataxie, Depression, Hypothermie und Parese aller 4 Gliedmassen. Die Therapie bestand in Verabreichung von Elektrolytlösung, Dextrose, Antibiotika, Flunixin meglumin und Cimetidin. Eine Besserung des Zustandes trat innerhalb von 3 Tagen ein (Godber 1995a). |
Schwein
Die subkutane Injektion von 30,0 mg/kg (100-fach empfohlene Dosis) führt zu Lethargie und Ataxie. In einer Studie wurden 3 von 4 Tieren festliegend und zeigten bilaterale Mydriasis, intermittierenden Tremor und angestrengte Atmung. Bei der pathologischen und histopathologschen Untersuchung konnten keine spezifischen Veränderungen festgestellt werden (Sanford 1987a; Campbell 1984a). Die Injektion der 10- bzw. 50-fachen Dosis hat keine Intoxikationserscheinungen zur Folge (Sanford 1987a).Therapie der Ivermectinintoxikation
Hund
Eine spezifische Therapie ist nicht bekannt. Priorität haben symptomatische und unterstützende Massnahmen.Dazu gehören:
| - | Erhaltungsbedarf mit balancierter Elektrolytlösung sichern, |
| - | Wärmezufuhr, regelmässiges Wenden, |
| - | Hornhautschutz mit befeuchtenden Augensalben, |
| - | Magensonde zur Fütterung, |
| - | bei starker Dyspnoe Beatmung, |
| - | bei Bradykardie: Glykopyrrolat (0,01 mg/kg s.c.); Glykopyrrolat ist ein Muskarin-Antagonist, es passiert nicht die Blut-Hirn-Schranke und ist deshalb dem Atropin vorzuziehen (Hadrick 1995a). |
Die meisten Hunde erholen sich innerhalb von 7 - 10 Tagen. Komatöse Patienten benötigen jedoch meist wesentlich längere Erholungszeiten (Tranquilli 1987a).
Physostigmin:
Der Acetylcholinesterasehemmer Physostigmin kann nicht als Antidot empfohlen werden und sollte auch nicht als einzige Massnahme bei Ivermectin-Toxikosen angewandt werden. Es bewirkt bei Hunden mit schweren Toxikosen eine deutliche Besserung des Zustandes. Die Wirkung beginnt 2 Minuten nach intravenöser Injektion von 1 mg Physostigmin, hält jedoch nur 30 - 90 Minuten an. Ob die tägliche Verabreichung von Physostigmin die Genesungszeit verkürzt, ist noch nicht geklärt (Tranquilli 1987a). Physostigmin kann die Diagnose Ivermectinintoxikation bestätigen und kann betroffenen Tierbesitzern Hoffnung und Mut zum Fortfahren der Therapie geben (Hadrick 1995a).
| Dosierung: | 0,04 mg/kg alle 12 Stunden intravenös (Nelson 2003a) |
Cave: Physostigmin sollte nicht bei Hunden mit nur milden Vergiftungserscheinungen angewandt werden, da sich dadurch Ataxie und Tremor verstärken können (Tranquilli 1987a).
Picrotoxin:
Mit dem GABA-Antagonisten Picrotoxin konnten bisher nur vereinzelt Erfolge erzielt werden (Ungemach 1994b; Sivine 1985a).Picrotoxin gehört zu den Stammhirnkonvulsiva und antagonisiert die durch GABA vermittelte zerebrale Hemmung der Neuronenaktivität in den Stammhirnarealen. Bei Askariden wurde die antagonistische Wirkung von Picrotoxin auf die durch Ivermectin induzierte Blockade der Übertragung zwischen Interneuron und exzitatorischen Motoneuron nachgewiesen (Kass 1980a).
In der Literatur sind Berichte von der erfolgreichen Anwendung von Picrotoxin bei der Behandlung der Ivermectinintoxikation des Hundes zu finden:
| ● | Klinischer Fall 1: |
| Bei einem mit Ivomec®-MSD Agvet gegen Demodex folliculorum behandelten Hund entwickelte sich innerhalb von 90 Stunden das Vollbild der Ivermectinvergiftung bis hin zum Koma. Neben Behandlung mit Infusionslösung, Ampicillin, Piracetam und Vitamin B erhielt der Hund am 9. Tag Picrotoxin i.v. in einer Dosierung von 1 mg/min, in einer 0,1%igen Lösung in isotonischer Dextrose. Die Infusion wurde nach 8 min gestoppt, als der Hund die ersten Lebenszeichen gab. Nach 15 min konnten die ersten Aufstehversuche beobachtet werden, aber nach 30 min traten klonische Krämpfe der Vordergliedmassen und des Kopfes auf. Diese wurden mit 125 mg Thiopental erfolgreich behandelt. 10 Stunden nach der Picrotoxingabe lag der Hund in sternoabdominaler Position und schluckte spontan. Nach 24 Stunden begann er mit Assistenz zu laufen und trank. Mit jedem Tag verbesserte sich der Zustand des Tieres und am 7. Tag nach der Picrotoxingabe war die Genesung fast vollständig abgeschlossen (Sivine 1985a). |
Lipide:
Eine neue Therapiemöglichkeit für Intoxikationen durch Ivermectin, Moxidectin und andere fettlöslichen Toxine stellt die intravenöse Verabreichung von Lipiden dar (Crandell 2009a; Pritchard 2010a; Clarke 2011a). Ursprünglich werden Lipidemulsionen in der Humanmedizin zur parenteralen Ernährung genutzt. Es wurde jedoch festgestellt, dass intravenös verabreichte Lipide die kardialen Nebenwirkungen von Bupivacain-Infusionen verringern und die Überlebensrate nach einer Bolusinfusion einer toxischen Bupivacaindosis stark erhöhen. Der Wirkmechanismus der Lipide ist noch nicht vollständig geklärt. Bupivacain inhibiert die Carnitinacetylcarnitintranslokase, ein Schlüsselenzym des mitochondralen Fettsäuremetabolismus. Es wird vermutet, dass intravenös verabreichte Lipide den intrazellulären Fettsäuregehalt so erhöhen, dass die Hemmung des Enzyms überwunden wird. Eine andere Hypothese ist, dass über einen Lipid"spül"- bzw. "abfluss"-mechanismus der schädigende Wirkstoff aus dem betroffenen Gewebe in eine durch die Lipidinfusion entstandene intravaskuläre Plasmalipidphase abgetrennt wird. Dies würde die Wirksamkeit bei Stoffen mit einem anderen Wirkmechanismus als Bupivacain erklären (Crandell 2009a; Clarke 2011a).
Zur Therapie von Ivermectinvergiftungen mit intravenöser Lipidinfusion (z.B. Intralipid® 20%, Lipovenös 20%) bei Tieren ist noch nicht viel bekannt. Die Dosierungsangaben orientieren sich an der in der Humanmedizin verwendeten Dosis bei der Bupivacainintoxikation. Initial 1,5 ml/kg als Bolus über 10 Minuten, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 0,25 ml/kg/min für 30 - 60 Minuten (Crandell 2009a; Pritchard 2010a; Clarke 2011a). Dies kann bei ungenügendem Ansprechen 1 - 2 × wiederholt werden. Da die 20%ige Lipidlösung isosmotisch ist, gilt die intravenöse Applikation über einen peripheren Venenkatheter (z.B. V. cephalica) als sicher, ein zentraler Venenkatheter ist nicht notwendig (Clarke 2011a).
| ● | Klinischer Fall 1: |
| Eine 2-jährige Border Collie Hündin (ohne MDR1-Gendefekt) zeigte ca. 5 Stunden nach einer oralen Aufnahme von 6 mg/kg Ivermectin in Form einer Entwurmungspaste für Pferde Lethargie, Ataxie, Tremor, Unfähigkeit alleine zu laufen, beidseitige Mydriasis und Blindheit. Die Pupillen reagierten nicht auf Licht, sowohl der Droh-, als auch der Blendreflex waren nicht vorhanden. Neben supportiven Massnahmen, wie einer intravenösen Flüssigkeitstherapie, wurde die Hündin über einen zweiten peripheren Venenkatheter mit einer 20%igen, sterilen, nichtpyrogenen Lipidlösung (Liposyn III 20%, Hospira Inc.) behandelt. Die Dosierung betrug 1,5 ml/kg als Bolus über 10 Minuten, danach 0,25 ml/kg/min über 60 Minuten. Sechs Stunden nach Beginn der Lipidtherapie wurde die Hündin wieder ansprechbar und gehfähig; ein diffuser Muskeltremor und die Ataxie blieben weiterhin bestehen. Der Blendreflex kehrte beidseitig zurück. Zwölf Stunden nach der ersten Lipidinfusion wurde eine zweite Lipidinfusion durchgeführt. 1,5 Stunden nach Beendigung dieser zweiten Infusion war die Hündin wach und aufmerksam, mit noch leichtem Tremor und milder Mydriasis; der Pupillarreflex war schwach, aber vorhanden. Weitere 4 Stunden später war der Muskeltremor komplett verschwunden, der Drohreflex wieder vorhanden und die Hündin konnte mit Unterstützung fressen und trinken. 48 Stunden nach Beginn der Lipidtherapie konnte die Hündin entlassen werden und war nach insgesamt 4 Tagen klinisch vollständig normal (Clarke 2011a). | |
| ● | Klinischer Fall 2: |
| Ein 16 Wochen alter, weiblicher Jack Russel Terrier zeigte 45 Minuten nach der oralen Aufnahme einer unbestimmten Menge eines Moxidectin-haltigen Entwurmungspräparates für Pferde Erbrechen, Ataxie und Tremor, kurze Zeit später tonisch-klonische Krämpfe. Die Krampfaktivität wurde mit Diazepam gestoppt; der Hund wurde komatös, bradykard und reagierte nicht auf äussere Stimuli. Die Pupillen waren mittelgross und reagierten auf Licht, der palpebrale Reflex war vorhanden. Die initiale Therapie bestand in der Verabreichung von 0,9%iger NaCl-Lösung i.v., Glycopyrrolat 0,01 mg/kg, i.v., Atropin 0,04 mg/kg,i.v., Medizinalkohle p.o. und einer kontrollierten Beatmung mit 100%igem Sauerstoff. Ca. 10 Stunden nach der Aufnahme des Moxidectins wurde dem Welpen eine Lipidemulsion i.v. verabreicht (20%iges Sojabohnenöl in Wasser), initial als Bolus von 6,5 ml, gefolgt von einer Infusion von 12 ml/Stunde über 4 Stunden. Innerhalb von 2 Stunden begann der Welpe wieder selbstständig zu atmen, blieb aber bewusstlos. 11 Stunden später konnten Schluckbewegungen beobachtet werden, das Tier wurde extubiert, erhielt aber weiterhin Sauerstoff über eine Nasensonde. 16 Stunden nach Beginn der Lipidtherapie wurde ein zweiter Bolus einer Lipidemulsion verabreicht (48 ml i.v. über 30 Minuten). Gleichzeitig wurde Diazepam als Dauerinfusion (0,3 mg/kg/h) appliziert, um eine mögliche Krampfaktivität zu verhindern. 30 Minuten später war der Welpe gehfähig, jedoch ataktisch. Über die nächsten 3 - 4 Stunden normalisierte sich das Verhalten, nach 6 Stunden konnte das Tier normal fressen. Zwei Tage später wurde der Welpe nach Hause entlassen (Crandell 2009a). | |
Subchronische und chronische Toxizität
Hund
In einer subchronischen Toxizitätsstudie wurden 0,5, 1,0 oder 2,0 mg/kg/Tag über einen Zeitraum von 3 Monaten oral an Beagels verabreicht. Keine klinischen Effekte zeigten die Tiere, welche 0,5 mg/kg/Tag erhielten. Hunde, denen 1,0 oder 2,0 mg/kg/Tag verabreicht wurden, entwickelten Mydriasis. Bei Hunden mit einer Dosierung von 2,0 mg/kg/Tag wurden Tremor, Ataxie, Anorexie, Gewichtsverlust und Dehydration beobachtet (Lankas 1989b; Pulliam 1989a; Campbell 1984a). Diese Tiere wurden zwischen der 4. und 12. Versuchswoche euthanasiert. Bei der pathologischen und histopathologischen Untersuchung wurden keine Veränderungen festgestellt (Campbell 1984a).Reproduktion
Hund
Nach 4-maliger Verabreichung von 0,5 mg/kg Ivermectin zwischen dem 5. und 40. Tag der Trächtigkeit wurden weder bei der Hündin, noch bei den Welpen Veränderungen festgestellt (Campbell 1984a). Bei Hündinnen, welche vor dem Decken und während der Trächtigkeit wiederholt mit 0,6 mg/kg Ivermectin oral behandelt wurden, konnten keine teratogenen Effekte festgestellt werden (Pulliam 1989a).Nach monatlicher Verabreichung von 0,6 mg/kg Ivermectin über 8 Monate wurden bei männlichen Beagle-Hunden keine Auswirkungen auf Spermatogenese, Fertilität und Zuchtleistung festgestellt (Daurio 1987a).
Rind
Ivermectin ist weder embryotoxisch, noch teratogen (Manger 1991a).| Bullen: | 0,4 mg/kg, subkutan verabreicht, hatten keinen Einfluss auf die Zuchtleistung und Samenqualität (Campbell 1984a) |
| Kühe: | Wiederholte Gaben von 0,4 mg/kg s.c. während der Trächtigkeit hatten keine Auswirkung auf Trächtigkeit und Gesundheit der Kälber (Campbell 1984a). |
| Kalb: | Kälber sind wesentlich empfindlicher gegenüber Ivermectin als ausgewachsene Tiere. Ab etwa dreifacher Überdosierung treten beim Kalb Intoxikationssymptome wie Ataxie, Hypermetrie und Muskeltremor auf (Button 1988a). |
Schaf
Ivermectin ist weder embryotoxisch, noch teratogen (Manger 1991a). Wiederholte Gaben von 0,4 mg/kg Ivermectin an Zuchtschafe hatten weder Auswirkungen auf Zuchtleistung der Böcke und Auen, noch auf die Gesundheit ihrer Lämmer (Campbell 1984a).Pferd
Ivermectin ist weder embryotoxisch, noch teratogen (Manger 1991a). Die orale Gaben von 0,6 mg/kg 6-mal im Abstand von jeweils 2 Wochen während der Organogenese und frühen Trächtigkeit hatten keinen negativen Einfluss auf Stute und Fohlen. Die intramuskuläre Gabe von 0,6 mg/kg 6 - 7-mal in zweimonatigen Intervallen während den letzten 2 Trimestern der Trächtigkeit hatte ebenfalls keine negativen Auswirkungen auf Stute und Fohlen.Die orale Gabe von Ivermectin (Eqvalan®) in therapeutischer Dosierung hat keine negativen Effekte auf die Qualität und Gefrierbarkeit des Samens von Zuchthengsten (Janett 2001a). Die intramuskuläre Injektion von 0,6 mg/kg hat ebenfalls keinen negativen Einfluss auf die Zuchtleistung von Hengsten.
Orale Gaben von Ivermectin in Dosierungen bis 1,0 mg/kg werden von unter 30 Tage alten Fohlen ohne Intoxikationssymptome toleriert (DiPietro 1987a).
Schwein
Die subkutane Injektion von 0,6 mg/kg hatte keinen Einfluss auf die Zuchtleistung von Ebern.Die zweimalige subkutane Injektion von 0,6 mg/kg an Sauen während der ersten 30 Tage der Trächtigkeit hatte ebenfalls keinen Einfluss auf das Muttertier und seine Ferkel (Campbell 1984a).
Ratten
Ivermectin ist toxisch in neonatalen Ratten, wenn an das Muttertier während der Trächtigkeit 0,4 mg/kg/Tag Ivermectin p.o. verabreicht werden. Dies zeigt sich in einer erhöhten Mortalitätsrate bis zum 10.Tag post partum und einer verminderten Gewichtsentwicklung der überlebenden Nachkommen. Die neonatale Toxizität wird nicht durch die in utero Exposition, sondern durch die exzessive Übertragung von Ivermectin über die Milch und die erhöhte Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke in neugeborenen Ratten verursacht. Im Unterschied zu Ratten, die erst in den ersten Lebenstagen eine voll funktionierende Blut-Hirn-Schranke ausbilden, bildet sich die Blut-Hirn-Schranke in anderen Säugerspezies (inklusive Mensch, Schaf, Hase) pränatal aus (Lankas 1989a).Umwelttoxizität
Freies Ivermectin ist toxisch für Fische und bestimmte im Wasser lebende Organismen. Es sollte deshalb nicht in die Gewässer gelangen.Im Boden gebundenes Ivermectin wird nur langsam freigesetzt und stellt somit keine Gefährdung der Wasserorganismen dar (Ungemach 1994b).
Das im Kot ausgeschiedene Ivermectin hat schädliche Effekte auf verschiedene im Dung brütende Insekten. Diese Effekte reichen von Interferenz mit der Reproduktion, über Unterbrechung der Metamorphose, bis hin zur akuten toxischen Einwirkung auf Adulte und Larven (Strong 1993a). Bei der Verwendung von Ivermectin-haltigen Langzeitboli, welche 40 µg Ivermectin pro Tag abgeben, konnte beobachtet werden, dass es durch die insektizide Wirkung zur Abwesenheit wichtiger dungzersetzender Insekten und somit zu Störungen im normalen Dungabbau kommt. Breiter Einsatz von Ivermectin könnte also wichtige Konequenzen für die Ökologie von Weideland haben (Wall 1987a).
Andere Autoren konnten dies in ihren Versuchen nicht bestätigen. So wurde zwar ebenfalls eine Abnahme der Anzahl der Dungorganismen, wie Diptera-Larven und Dungnematoden nach einer subkutanen Ivermectinbehandlung von Rindern mit 0,2 mg/kg festgestellt, jedoch hatte dies keinen signifikanten Einfluss auf die Dungzersetzung (Barth 1994a; Jacobs 1988c; McKeand 1988a).
Die Fütterung der Tiere hat einen Einfluss auf die Ivermectinausscheidung im Kot. Auf der Weide gehaltene, mit Heu zugefütterte Tiere hatten wesentlich tiefere Ivermectingehalte pro kg Kot (0,09 mg/kg) als aufgestallte, mit Konzentrat und Heu gefütterte Tiere (0,36 mg/kgKot). Die Ursache dafür sind die höheren Kotvolumina geweideter Tiere im Vergleich zu aufgestallten. Dies könnte einen Einfluss auf das Ausmass der Schädigung der Dungorganismen haben (Cook 1996a).
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