Anwendungssicherheit
Jungtiere (Kalb, Ferkel, Läufer) sowie Wassergeflügel sind besonders empfindlich bezüglich einer Vergiftung durch Furazolidon (FZ) (Gaede 1991a).Bei ruminierenden Wiederkäuern wird FZ durch die Vormagenflora biotransformiert, was zu einer Reduktion der Toxizität führt (Mustafa 1986a).
Akute Toxizität
LD50
| Kaninchen: | p.o. 2'125 mg/kg (St Omer 1978a) |
| Maus: | p.o. 2'086 mg/kg (St Omer 1978a) |
| p.o. 3'350 mg/kg (Gaede 1991a) | |
| Meerschweinchen (weiblich): | p.o. 1'130 mg/kg |
| Meerschweinchen (männlich): | p.o. 1'550 mg/kg (Humphreys 1988a) |
Nach oraler Langzeitapplikation oder Überdosierung ist mit Verdauungsstörungen wie Diarrhoe zu rechnen (Gaede 1991a). Das Auftreten von neurologischen Symptomen in Form von Hyperästhesie, vermehrtem Speichelfluss, erhöhter Erregbarkeit und einem abnorm starken Emporheben der Gliedmassen ist beschrieben (Fulford 1961a).
Hund
Eine Einzeldosis von p.o. 200 mg/kg FZ führte bei 50% der Tiere zu Erbrechen. Mit einer Dosis von 100 mg/kg wurde diese Wirkung jedoch nicht beobachtet (Rogers 1956a).Schwein
Eine FZ-Vergiftung ist assoziiert mit: Stechschritten, Ruderbewegungen, Springen, zentralnervösen Störungen mit Ataxie der Hintergliedmassen und klonischem Spasmus. Letzterer variiert in Anhängigkeit von der Dosierung und der Dauer der FZ-Verabreichung (Humphreys 1988a).Kalb
Kälber sind gegenüber FZ hoch empfindlich (Ali 1989a; Gaede 1991a). Bereits während der Verabreichung normaler therapeutischer Dosierungen können Verhaltensstörungen, Muskelkrämpfe und Todesfälle auftreten (Gaede 1991a). Eine Dosis von p.o. 10 mg/kg und mehr führt bei Kälbern zu neurologischen Symptomen. Dosierungen von 8,5 mg/kg und weniger führen hingegen nur in ganz seltenen Fällen zu neurologischen Symptomen (Humphreys 1988a).Tiere mit einer akuten Vergiftung entwickeln Symptome, die denen einer Cerebrokortikalnekrose oder Tetanie aufgrund einer Hypomagnesiämie ähnlich sind: Opisthotonus, Muskelzucken (Humphreys 1988a), tonisch-klonische Krämpfe(Humphreys 1988a; Gaede 1991a), Petechien in der Mukosamembran, hämorrhagische Diathese (Humphreys 1988a), Thrombozytopenie, Verminderung der Neutrophilen sowie Erythrozyten (Humphreys 1988a) und schliesslich Tod (Gaede 1991a).
Ziegen
In höheren Dosierungen (40 - 320 mg/kg) bewirkt FZ dosisabhängig eine Vergiftung mit gravierenden Symptomen wie: Anämie, Anorexie, Gewichtsverlust, neuro- und kardiologische Krankheitsanzeichen, Diarrhoe sowie gestörte Leber- und Nierenfunktion. Tiere, denen 160 oder 320 mg/kg verabreicht wurden, starben innerhalb von 5 Tagen. Eine intramuskuläre Thiaminverabreichung scheint die Toxizität von FZ zu mildern (Ali 1989a).Geflügel
FZ bewirkt eine Wachstumsverzögerung (Humphreys 1988a). Die Toxizität ist von der Rasse, Konzentration und Behandlungsdauer sowie anderen noch nicht bekannten Faktoren abhängig (Ali 1989a).Nach einmaliger Verabreichung von p.o. 0,5 g/kg FZ an Küken traten Appetitlosigkeit, Depression und eine Abnahme des Körpergewichtes auf (Sidorov 1971a).
Die Verabreichung von Dosen zwischen 19 und 39 g/100 Liter Trinkwasser an 1'500 Hühner für 4 Tage führte zu Symptomen einer Toxizität ab dem 3. Behandlungstag. Dazu gehörten: Dyspnoe (schnelle oberflächliche Atmung oder Schnappatmung) sowie wässriger Nasenausfluss. Bei 13% der Tiere konnte eine Gehstörung, sowie Schläfrigkeit, gefolgt von Festliegen und Zittern, beobachtet werden. 38,46% der betroffenen Hühner starben in den folgenden 6 Tagen. Post mortem konnte eine Vergrösserung des Herzens mit petechialen Blutungen im Epikard an der Herzbasis beobachtet werden. Bei der histologischen Untersuchung war ein Oedem zwischen den Herzmuskelfasern ersichtlich. Weiter waren gewisse Herzmuskelfasern degeneriert oder nekrotisch. In der Leber war eine Infiltration mit Granulozyten, v.a. im Portalgebiet, vorhanden (Mustafa 1984a).
Chronische Toxizität
Das Auftreten von Muskelkrämpfen bis hin zum Tod wurde nach der Resorption grösserer Mengen beschrieben. Als Ursache dafür werden Neuropathien in Form von Demyelinisierungen angenommen. Zusätzlich wurden Schädigungen am Leber- und Lungengewebe sowie des hämatopoetischen Systems nachgewiesen. Knochenmarksveränderungen, Thrombo- und Granulozytopenie sowie Atem- und Stoffwechselstörungen können als Folgeerscheinungen auftreten (Gaede 1991a).Hund
Die tägliche Verabreichung von p.o. 7,5 mg/kg FZ für 6 Monate führte im ZNS zu einer mikroskopisch sichtbaren milden Gliose in den Basalganglien. Mit p.o. Dosen von 25 mg/kg für 42 Tage bis 6 Monate konnten zusätzlich auch Symptome wie Anorexie, Gewichtsverlust, Erbrechen, Ataxie, Spastizität und Krampfanfälle beobachtet werden. Eine weitere Hundegruppe erhielt täglich p.o. 50 mg/kg FZ für 16 bis 37 Tage und wies die gleichen Symptome auf (Rogers 1956a).Es sind hämorrhagische Symptome bei Hunden beschrieben, denen p.o. 200 mg 3-mal täglich während 10 Tagen verabreicht wurde (Humphreys 1988a).
Rind
Kälber erhielten täglich p.o. 4 bis 13,8 mg/kg FZ bis zu einer Gesamtdosis von 7,2 bis 8 g. Es konnte eine hämorrhagische Diathese mit Thrombozytopenie, Leukozytopenie, Erythrozytopenie, Verlängerung der Blutgerinnungszeit und Zunahme des Plasmafibrinogens beobachtet werden. Diese Symptome wurden einer Hypoplasie oder Aplasie des Knochenmarkes zugeschrieben (Hayashi 1976a).Petechien in der Mukosamembran wurden bei Rindern nachgewiesen. Eine Einzeldosis von 10 mg/kg führt selten zu einer hämorrhagischen Diathese aufgrund hämatologischer Effekte. Dies tritt frühestens 27 Tage nach fortwährender Verabreichung auf. Bei der hämatologischen Untersuchung sind eine Thrombozytopenie und eine Verminderung der Neutrophilen- und Erythrozytenzahl möglich (Humphreys 1988a).
Geflügel
Die Verabreichung von Futter mit 0,02% FZ an junge Hähne für 12 Wochen führte zu keinem Unterschied beim Gewicht der Kämme und Kehllappen von Versuchs- und Kontrolltieren (Cooper 1955a).Dosen ab 300 ppm bis 700 ppm FZ im Futter für 4 Wochen führten bei Hühnern zu einer Abnahme der Wachstumsrate; das mittlere Herzgewicht blieb aber gleich (Mustafa 1975a).
Die Verabreichung von Dosen ab 500 ppm FZ im Futter von Truthühnern für 4 Wochen führte zu einer Abnahme des Körpergewichtes und einer Zunahme der Mortalität. Eine Anämie wurde nicht beobachtet. Das absolute Herzgewicht war im Vergleich zu den unbehandelten Tieren erhöht (Mustafa 1975a).
In einer anderen Studie mit Truthühnern manifestierte sich die Toxizität bei Konzentrationen von 300 ppm FZ im Futter in Form von Herzdilatation, Aszites und Tod (Jankus 1972a). In einer weiteren Studie wurde ebenfalls ein dosisabhängiges Vorkommen von Kardiomyopathien beschrieben. Es handelte sich meistens um eine kombinierte rechts- und links-ventrikuläre Dilatation. Der genaue Mechanismus ist nicht geklärt (Czarnecki 1974a).
Truthühner, welche während 24 Tagen Futter mit einem Gehalt von 0,07% FZ erhielten, zeigten folgende Symptome: Kardiomyopathie, im Serum eine Erhöhung sowohl der Uratkonzentration, der Leber- und Muskelenzymaktivität als auch der Natriumkonzentration, sowie eine Abnahme der Chloridkonzentration und eine Hypoproteinämie (verminderte Albumin- und Globulinkonzentration). Die Hypoalbuminämie ist wahrscheinlich für die Pathogenese des kongestiven Herzversagens verantwortlich. Zudem war die ALP-Aktivität vermindert, was mit der deutlich geringeren Wachstumsrate der Tiere in Verbindung stehen könnte (O'Brien 1993a).
Truthühner mit einer FZ-induzierten Kardiomyopathie weisen einen tieferen kardialen Output, eine Hypotension und einen erhöhten peripheren Wiederstand auf. Letzterer kann durch Verabreichung von beta-adrenergen Agentien vermindert werden (Gwathmey 1963a); dies deutet auf die Aktivierung des neuroendokrinen Systems hin (Einzig 1972a; Simpson 1979a). Die Aktivierung der kompensatorischen neurohumoralen Mechanismen, inklusive des sympathischen Nervensystems, der Renin-Angiotensin-Aldosteron-Achse und der Sekretion des antidiuretischen Hormons und des atrialen natriuretischen Faktors, verursacht höchstwahrscheinlich die Veränderungen der Elektrolytkonzentrationen und die Isostenurie, welche mit der Kardiomyopathie assoziiert sind (Einzig 1972a).
Truthähne sind bezüglich einer FZ-induzierten Kardiomyopathie viel empfindlicher als Hühner:
| - | Futter mit 0,03% FZ im Alter von 0 - 6 Wochen: keine nachteiligende Effekte (Humphreys 1988a) |
| - | Futter mit über 0,03% FZ während 5 Wochen: Herzdilatation (Ali 1989a) |
| - | Futter mit 0,05% FZ: Mortalität, Herzdilatation und Aszites (Humphreys 1988a) |
| - | 700 ppm (0,07% FZ): dilatative Kardiomyopathie (DCM) (Kim 1999a) |
Der Mechanismus, welcher zu einem kardiotoxischen Effekt führt, scheint weder mit einem Kalzium-Überschuss, noch mit der Hemmung der Monoaminoxidase assoziiert zu sein (Humphreys 1988a). Bei der Sektion sind ein rundes Herz und eine signifikante Erhöhung des Herzgewichtes sowie des myokardialen Flüssigkeitsgehaltes nachweisbar (Humphreys 1988a). Die am häufigsten beobachtete Kardiomyopathie ist die kombinierte rechts- und linksventrikuläre Dilatation. Aszites ist gewöhnlich vorhanden. Bei der histologischen Untersuchung sind gravierende Läsionen im Herz sichtbar, wie z.B. die Anwesenheit von Myelin, Glykogenablagerungen in den Mitochondrien und zwischen den Myofilamenten, eine Vergrösserung des sarkoplasmatischen Retikulums, fliessende Z-Banden, eine Dilatation des perinukleären Raumes und einen Verlust der myofibrillären Morphologie (Ali 1989a).
FZ kann auch bei Enten zu Todesfällen führen. Die Verabreichung von Vitamin E, Selen oder Taurin bewirkt keinen Schutz (Humphreys 1988a). Es treten dieselben histopathologischen Veränderungen wie bei Truthähnen auf (Ali 1989a).
Ratte
90 junge Ratten wurden in 3 Gruppen aufgeteilt und erhielten unterschiedliche Dosen FZ für 35 Tage. Dosen zwischen 27 - 28 mg/kg führten zu keinen Veränderungen im Vergleich zur Kontrollgruppe. Todesfälle sowie eine Abnahme der Wachstumsrate traten bei Dosen von 76 - 85 sowie 256 - 276 mg/kg auf. Bei einer Dosis von 256 - 276 mg/kg wurde das hämatopoetische Gewebe des Knochenmarkes mit Fettgewebe ersetzt (Rogers 1956a).Reproduktion
FZ ist nicht teratogen, aber Aborte sind möglich (Fetotoxizität) (Plumb 2002a; Jackson 1957a).FZ beeinträchtigt die Fruchtbarkeit. Histologisch können Veränderungen an den Reproduktionsorganen, hauptsächlich der Hoden, beobachtet werden. Zudem vermindert sich die Eiproduktion und Veränderungen der Geschlechtshormon-Konzentrationen im Plasma treten auf (Ali 1989a).
Hund
Die tägliche Verabreichung von p.o. 7,5 mg/kg FZ für 6 Monate führte nur zu mikroskopischen Veränderungen in den Hoden, wie z.B. eine erhöhte Menge an Zelltrümmern und eine leichte Abnahme der Spermatogenese. Eine weitere Hundegruppe erhielt täglich p.o. 50 mg/kg FZ für 16 bis 37 Tage und wies die gleichen Symptome auf (Rogers 1956a).Ziege
Nachdem Ziegenböcke mit Dosierungen behandelt worden waren, welche geringgradig die therapeutische Dosis von 10 mg/kg für 5 Tage überstiegen, konnte eine Qualitäts- und Quantitätsverminderung des Samens nachgewiesen werden. Bei der histologischen Untersuchung waren Läsionen in den Hoden sichtbar (Ali 1989a).Eine tägliche FZ-Behandlung mit p.o. 80 mg/kg zwischen Tag 10 und 16 des Oestruszyklus führt zu einer verspäteten Luteolyse. Es wird angenommen, dass FZ die Synthese der Androgene und Östrogene verhindert, und somit die Luteolyse ausbleibt (Ali 1989a). Bei Ziegen, welche p.o. 80 mg/kg FZ täglich vom 10. bis 16. Zyklustag erhielten, war der Östruszyklus mit 23,88 ± 0,41 Tagen bedeutend länger als bei den Kontrolltieren (19,24 ± 0,25 Tage). Zudem nahm die Progesteron-Konzentration zwischen dem 11. und 20. Zyklustag nicht ab und die normalerweise auftretende Zunahme der Testosteron- wie auch DHT-Sekretion war gehemmt (Hassan 1986b).
Kaninchen
Die orale Verabreichung von 50 mg/kg FZ an trächtige Kaninchen während 7 Tagen kann zum Tod der Foeten und zu Aborten führen. Der Mechanismus ist nicht bekannt (Ali 1989a). Die Injektion von 2 oder 2,5 mg FZ ins Amnion von Kaninchen am 14. oder 15. Trächtigkeitstag führte zu einem Unterbruch der Trächtigkeit mit nachfolgendem Abort oder einer Resorption des Foetus (Jackson 1957a).Mäuse
Auch bei Mäusen wurde eine durch FZ verursachte Fetotoxizität beschrieben. Bei einer Verabreichung vor dem 8. Trächtigkeitstag ist der Foetus am empfindlichsten. Am 7. Trächtigkeitstag konnte mit p.o. 1 g/kg die Trächtigkeit vollständig abgebrochen werden; p.o. 1 oder 1,25 g/kg am 10. Trächtigkeitstag verabreicht führte bei nur 2 von 9 Tieren zu einem Abbruch der Trächtigkeit. Eine Dosis von p.o. 2 g/kg führte zu Blutungen aus der Vagina sowie einem Abort innerhalb von 24 Stunden (Jackson 1957a).Ratten
Durch die FZ-Behandlung treten degenerative Veränderungen in den Testes (hauptsächlich in den Tubuli seminiferi) auf. Die meisten Veränderungen sind mit dem Absetzen des Wirkstoffes reversibel (Ali 1989a).Dosen von 76 - 85 sowie 256 - 276 mg/kg FZ für 35 Tage führten bei jungen Ratten zu mikroskopischen Veränderungen in den Hoden. Die Geschlechtsorgane der Weibchen blieben hingegen unverändert (Rogers 1956a).
Hühner
Durch FZ-Dosen von 40 - 80 mg/kg während 5 - 7 Tagen erfolgt eine Verkleinerung des Kammes und eine signifikante Gewichtsabnahme der Hoden mit reversiblen degenerativen histologischen Veränderungen. Weiter nimmt die Testosteronproduktion sowohl im Plasma als auch in den Hoden signifikant und dosisabhängig ab und die Spermatozytenproduktion ist vermindert; die verlängerten Spermatiden weisen eine gewellte Zellkernhülle und eine Aufblähung des endoplasmatischen Retikulums auf. Eine Konzentrationsabnahme der Proteine, des Cholesterols und der Ascorbinsäure kann in den Hoden beobachtet werden. Diese Befunde zeigen, dass FZ eine schädliche Wirkung auf den Hormonhaushalt der Hoden ausübt. Zudem nimmt die Eiproduktion ab (Ali 1989a).Truthähne
Die Verabreichung von Futter mit 0,02% FZ an junge Hähne für 12 Wochen führte zu einer bedeutenden Abnahme des Hodengewichtes, während beim Gewicht der Kämme und Kehllappen kein Unterschied zwischen Versuchs- und Kontrolltieren bestand. Bei der histologischen Untersuchung war eine Hemmung der Spermatogenese nachweisbar. Eine grosse Anzahl der Tubuli war atrophisch und die übrigen hypertrophisch (Cooper 1955a).Es erfolgt eine Abnahme der Plasmakonzentration von Prolactin (PRL), Testosteron und dem luteinisierenden Hormon (LH) (Ali 1989a).
Genotoxizität
FZ wird als potentiell kanzerogen und mutagen betrachtet (Beek 1985a). Studien mit Tieren haben gezeigt, dass chronisch p.o. verabreichtes FZ kanzerogen ist (McEvoy 1992a). Bei Ratten und Mäusen wurden kanzerogene Wirkungen anhand von einer erhöhten Bildungsrate verschiedener Tumorformen nachgewiesen (Kroker 2002a). Falls Futter, welches 0,15% FZ enthält, für ein Jahr verabreicht wird, kann eine karzinogene Wirkung nachgewiesen werden; es treten dosisabhängig Mammatumore auf. Wird Mäusen Futter mit 0,03% FZ während ihres ganzen Lebens verabreicht, kommt es zur Bildung von Bronchialadenokarzinomen (Spoo 1995a).Therapie bei Überdosierung
Mittelgradige Überdosierungen verursachen sehr wahrscheinlich keine signifikante Toxizität. Bei hoher Überdosierung ist eine Entleerung des Darmes zu empfehlen (Plumb 2002a). Wegen des noch nicht vollständig bekannten Wirkmechanismus ist nur eine symptomatische Therapie sinnvoll (Gaede 1991a).Propranolol verhindert die Entwicklung einer Linksventrikeldilatation, Kortikosteroide führen hingegen nur zu einem partiellen Schutz. Thiamin führt zu keiner Besserung des Zustandes (Ali 1989a)