Verteilung

Der Wirkstoff wird gut in die Gewebe verteilt (Plumb 1999a; McEvoy 1992a).
 

Trächtigkeit & Laktation

Es ist nicht bekannt, ob und in welchem Ausmass Doxapram die Plazentaschranke passiert oder mit der Muttermilch ausgeschieden wird (Thesen 1993a).
 

ZNS

Doxapram kann die Blut-Hirnschranke frei passieren (Ishikawa 1991a).
 

Metabolismus

Doxapram wird in der Leber umfangreich metabolisiert (American Medical Association 1986a; Thesen 1993a). Ketodoxapram, 1-ethyl-4-[2-(morpholin-3-onyl)ethyl]-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinon, ist der Hauptmetabolit, der durch eine Oxidation an der dritten Position am Morpholinring entsteht (Coutts 1991a; Thesen 1993a). In Zukunft könnte die Entwicklung von Ketodoxapram als mögliches Atemstimulans per se zur Therapie der neonatalen Apnoe angestrebt werden (Bairam 1991a). Doxapram hat einige chemische Gruppen, die von P-450-abhängigen gemischten Oxidasen in der Leber oxidiert werden können. Es wird somit umfangreich in der Leber metabolisiert und konkurriert mit anderen Wirkstoffen, was zu deren Anreicherung im Plasma und zu toxischen Wirkstoffinteraktionen führen kann (Ishikawa 1991a).
 

Hund

Beim Hund wird Doxapram rasch metabolisiert (Plumb 1999a). Im Hundeurin wurden bisher 11 Metaboliten nachgewiesen, wovon 7 identifiziert wurden. 4 sind Grundsubstanzen: Ketodoxapram, ein Hydroxyethylaminoethyl-Metabolit, ein Aminoethyl-Metabolit und ein N-deethyliertes Produkt. Die beiden erstgenannten kommen häufiger vor (Coutts 1991a). Beim Hund wird Ketodoxapram zu AHR 5904 abgebaut indem ein Morpholinring geöffnet wird. Diese Vermutung wird durch die Tatsache gestützt, dass während der mehrmaligen Therapie die Ketodoxapramkonzentration gleichbleibt, während die AHR-5904 Konzentration ansteigt. Ketodoxapram entsteht durch Oxidation und AHR-5904 entsteht durch Deethylierung (Bairam 1991a).
 

Lamm

Doxapram wird in Ketodoxapram umgewandelt, nicht aber umgekehrt. Ketodoxapram ist ein pharmakologisch aktiver Metabolit von Doxapram, der auch zu einer Erhöhung der ursprünglichen Atemfrequenz führt, im Gegensatz zu Doxapram aber keine Blutdruckerhöhung bewirkt (Bairam 1990a).
 

Neonaten

Bei Neonaten ist der oxidative Metabolisierungsweg aktiver und es entsteht mehr Ketodoxapram (Bairam 1991a).
 

Elimination

Beim Hund wird der Wirkstoff hauptsächlich in Form von Metaboliten innerhalb von 24 - 28 h nach der Verabreichung über den Urin und die Faeces ausgeschieden. Kleine Mengen von Metaboliten werden bis zu 120 h nach der Verabreichung ausgeschieden (Plumb 1999a; McEvoy 1992a). Der Anteil, der nach einer i.v.-Verabreichung unverändert über den Urin ausgeschieden wird, ist weniger als 5% (American Medical Association 1986a).
 

Anästhesie

Die Elimination des Wirkstoffes ist während einer Anästhesie vermindert. Dies führt zu einer längeren Wirkungsdauer (Wernette 1986a).
 

Wirkungseintritt

Die Stimulation der Atem- und Herztätigkeit tritt innerhalb einer Zirkulationsdauer ein (Boothe 2001b).
 

Allgemein:

nach i.v.: 2 min (Plumb 1999a; McEvoy 1992a)

 

Wirkungsdauer

Das erhöhte Atemzugvolumen dauert während 5 - 6 min an (Boothe 2001b; McEvoy 1992a).
Bei der i.v.-Infusion kommt es zu einer geringeren, dafür länger andauernden Wirkung von Doxapram als bei einer i.v.-Bolusinjektion (McEvoy 1992a).
 

Lamm:

nach einer Infusion von 2,5 mg/kg während 1 min: 20 min (Bairam 1990a)

 

Wirksamkeit

Doxapram

Lamm:	nach Infusion von 2,5 mg/kg/min während 1 min: Atemstimulation um 57 ± 9%
	nach Infusion von 2,5 mg/kg/min während 5 min: Atemstimulation um 48 ± 7%. Dabei kommt es auch zu einer systolischen Blutdruckerhöhung von 110 ± 3,5 auf 118 ± 3,4 mmHg (Bairam 1990a).

 

Ketodoxapram

Lamm:	nach Infusion von 2,5 mg/kg/min während 1 min: Erhöhung der ursprünglichen Atemfrequenz um 46 ± 6,1%
	nach Infusion von 2,5 mg/kg/min während 5 min: Erhöhung der ursprünglichen Atemfrequenz um 27,8 ± 8,1%. Im Gegensatz zu Doxapram, führt Ketodoxapram nicht zu einer Blutdruckerhöhung (Bairam 1990a).

 

Wirkspiegel

Mittlere therapeutische Plasmakonzentration

Bei Plasmakonzentrationen von 2,9 ± 1,3 mg/ml wird eine therapeutische Wirkung erreicht. Die Plasmakonzentrationen von Doxapram sind von der verabreichten Dosis abhängig (Bairam 1991a).
 

Mittlere Plasmakonzentration (C_ss)

Beim Neonaten (Mensch): nach i.v.-Infusion von 1,5 mg/kg/h: 3,2 mg/l (Bairam 1991a)
 

Zeitdauer um die mittlere Plasmakonzentration zu erreichen

Allgemein:

5-mal die Halbwertszeit (Bairam 1991a)

 

Eliminationshalbwertszeit

Doxapram

Allgemein:

2,4 - 4,1 h (Thesen 1993a)

 

Metabolite

Allgemein:

6,2 - 10,7 h (Thesen 1993a)

 
Ketodoxapram hat aber die kürzere Eliminationshalbwertszeit als Doxapram (Bairam 1990a).
 

Hund

Unterentwickelte Neonaten:

nach i.v.-Infusion: 6,6 - 9,9 h (McEvoy 1992a)

 

Mensch

Adult:	3,4 h (American Medical Association 1986a)
Neonat:	7,85 ± 2,5 h (Bairam 1991a)

 

Verteilungsvolumen

Mensch:

1,5 l/kg (American Medical Association 1986a)

 

Anästhesie

Das Verteilungsvolumen des Wirkstoffes ist während einer Anästhesie grösser. Dies führt zu einer längeren Wirkungsdauer (Wernette 1986a).
 

Clearance

Mensch:

370 ml/min (American Medical Association 1986a)