Anwendungssicherheit

Gemäss Langzeittoxizitätsstudien bei Hunden erwies sich Levetiracetam als ein extrem sicherer Wirkstoff (Steinberg 2004a) mit einem hohen therapeutischen Index (Plumb 2011a). Das Potential für Vergiftungen ist klein. Es gibt keine Daten über toxische Effekte bei der Katze (Carnes 2011a).
 

Akute Toxizität

In einer Toxizitässtudie an Hunden, denen bis zu 210 mg/kg einmalig intravenös injiziert wurde, löste es bei keinem Probanden eine toxische Wirkung aus (Dewey 2008a). Einzeldosisstudien an Mäusen, Ratten und Hunden zeigten, dass der Wirkstoff über ein nur geringes Toxizitätspotential verfügt. Auch traten dabei keine behandlungsbezogenen makroskopischen Anomalien auf. Eine perorale Dosis von 54 mg/kg zeichnete sich durch eine hohe Sicherheitsspanne bei Ratten und Hunden aus. Todesfälle oder andere irreversible Vergiftungserscheinungen traten erst bei einer 15- bis 20-fach höheren Dosierung auf. Die intravenöse maximale nicht-letale Dosis bei Mäusen beträgt 750 mg/kg und 100 mg/kg bei Ratten und Hunden (Genton 2000a).
 

Symptome

Das zwanzigfache (1'200 mg/kg/Tag) der therapeutischen Dosis rief bei Hunden Speicheln und Erbrechen hervor (Plumb 2011a).
 
Menschen reagierten nach Verabreichung einer Überdosis von 6'000 mg/kg mit Benommenheit. Bewusstseinstrübung, gesteigerte Erregbarkeit. Aggression und Ateminsuffizienz sind weitere, beim Menschen beschriebene Symptome (Plumb 2011a).
 

LD₅₀

Ratte männlich:	1038 mg/kg
Maus männlich:	1081 mg/kg (NCBI 2011a).

 

Chronische Toxizität

Hund

In einer Langzeittoxitzitätsstudie an 8 Hunden, entwickelte ein Proband, bei einer Dosierung von 300 mg/kg/Tag, einen steifen, schwankenden Gang. Todesfälle und histopathologische Veränderungen im Zusammenhang mit der Behandlung wurden nicht festgestellt (Dewey 2006a). Auch nach einer oralen Langzeitbehandlung mit 1'299 mg/kg/Tag traten weder Todesfälle noch Organveränderungen auf (Genton 2000a). Speicheln und Erbrechen wurde bei Hunden beobachtet, welche 1'200 mg/kg/Tag über einen Zeitraum von einem Jahr verabreicht bekamen (Dewey 2006a; Plumb 2011a).
 

Nager

Nach einer 6-monatigen intravenösen Verabreichung von ≥ 900 mg/kg nahm die Sterberate bei Ratten zu. Keine Todesfälle, Organversagen oder andere irreversiblen Vergiftungserscheinungen wurden nach einer oralen Langzeitbehandlung mit Dosierungen von 1'800 mg/kg/Tag bei Ratten und 960 mg/kg/Tag bei Mäusen beobachtet. Nur bei Nagern traten behandlungsabhängige Veränderungen in Leber und Nieren auf. In der Leber beobachtete man nach einer Gabe von 300 mg/kg/Tag bei Mäusen und Ratten eine Hypertophie von zentrilobulären Hepatozyten und eine damit verbundene reversible Zunahme des Leberumfangs (Genton 2000a).
 

Kanzerogenität

In lebenslangen Fütterungsstudien von Mäusen und Ratten, zeigte sich Levetiracetam weder kanzerogen noch mutagen (Genton 2000a).
 

Reproduktion (Embryo- / Fetotoxizität)

Bei tragenden und säugenden Tieren sollte Levetiracetam mit Vorsicht angewendet werden. Der Wirkstoff wird über die Muttermilch ausgeschieden (Gross 1995a) und es ist unklar, ob er sich negativ auf das säugende Jungtier auswirkt (Plumb 2011a).
 
Die Embryotoxizität von Levetiracetam ist speziesspezifisch und abhängig davon, in welcher Phase der Trächtigkeit die Verabreichung stattfindet.
 

Nager & Kaninchen

Während man in einem Tierversuch bei Mäusen keine negativen Folgen für den Fötus feststellen konnte, kam es bei Ratten und Kaninchen, in hohen Dosen verabreicht, zu schädlichen Auswirkungen für den Embryo; eine Dosierung von ≥ 350 mg/kg/Tag ging mit Deformationen des Skeletts und einem verzögerten Wachstum der Jungen einher. Höhere Dosen von 1'800 mg/kg/Tag führten zu einem Anstieg der embryonalen Mortalitätsrate und Verhaltensauffälligkeiten der Neugeborenen (Genton 2000a). In der Phase der Organogenese wurde Levetiracetam an trächtige Mäuse (0, 1'000, 3'000 mg/kg/Tag), Ratten (0, 400, 1'200, 3'600 mg/kg/Tag) und Kaninchen (0, 200, 600, 1'800 mg/kg/Tag) verabreicht. In dieser Dosierung wirkte es bei Mäusen weder embryotoxisch noch teratogen. Bei Ratten stellte man bei der höchsten Dosierung von 3'600 mg/kg/Tag eine Abnahme des fetalen Gewichts und Skelettdeformationen fest. Bei Kaninchen nahmen die embryonale Sterblichkeit und die fetalen Skelettdeformationen zu. Das fetale Gewicht verringerte sich bei einer Dosierung von 600 - 1'800 mg/kg/Tag. Keine abnormale Entwicklung oder negative maternale Auswirkungen wurden bei Ratten beobachtet, welche im letzten Drittel der Trächtigkeit und während der Laktation mit einer Dosis von über 1'800 mg/kg/Tag behandelt wurden (Genton 2000a). Bei trächtigen Ratten, während der Tragzeit und der Laktationsphase verabreichte Dosen von 0, 70, 350 und 1'800 mg/kg/Tag konnten keinerlei maternale Toxizität hervorrufen (Genton 2000a).
 

Therapie bei Überdosierung

Ein spezifisches Antidot für Levetiracetam ist nicht bekannt. Die Behandlung einer Überdosierung erfolgt symptomatisch. Der Wirkstoff kann mit Hämodialyse eliminiert werden (Schaefer 2012a).