Wirkstoff: Phenobarbital - Pharmakokinetik

Absorption

Das Medikament wird nach oraler Gabe rasch (innerhalb von 2 h) und vollständig resorbiert (Ammer 2010a; Plumb 2011a; Bhatti 2015a). Verglichen mit der Verabreichung auf nüchternen Magen, verringert sich das Absorptions-Ausmass um ca. 10%, wenn es zusammen mit Futter gegeben wird. Die klinische Relevanz hierfür ist jedoch vernachlässigbar (Thurman 1990a).

Absorptionshalbwertszeit

Hund:	nach p.o. 5,5 mg/kg einmalig: 0,175 ± 0,131 h (Ravis 1989a)
	nach p.o. 15 mg/kg einmalig: 0,249 ± 0,166 h (Ravis 1989a)
	nach p.o. 5,5 mg/kg/d 90 Tage lang: 0,273 ± 0,305 h (Ravis 1989a)
	nach p.o. 11 mg/kg/d 90 Tage lang: 0,191 ± 0,082 h (Ravis 1989a)
	nach p.o. 2 mg/kg 3 × täglich 5 Tage lang: 1,27 ± 0,21 h (Ravis 1984a)

Graupapagei:	nach p.o. 20 mg/kg: 1,67 h (Powers 2011a)
	nach 20 mg/kg via Kropfsonde: 1,41 h (Powers 2011a)

Absorptionsrate

Pferd:	nach p.o. 26 mg/kg: 22,4 ± 15,2 mg/kg/h (Knox 1992a)
	nach p.o. 13 mg/kg/d 42 Tage lang: 30,2 ± 26,6 mg/kg/h (Knox 1992a)

Graupapagei:	nach p.o. 20 mg/kg: 0,41 /h (Powers 2011a)
	nach 20 mg/kg via Kropfsonde: 0,49 /h (Powers 2011a)

Zeit zwischen Verabreichung und Absorption, T_lag

Hund:	nach p.o. 5,5 mg/kg: 0,611 ± 0,683 h (Ravis 1989a)
	nach p.o. 15 mg/kg: 0,741 ± 0,554 h (Ravis 1989a)
	nach p.o. 5,5 mg/kg/d 90 Tage lang: 0,331 ± 0,345 h (Ravis 1989a)
	nach p.o. 11 mg/kg/d 90 Tage lang: 0,276 ± 0,192 h (Ravis 1989a)

Pferd:	nach p.o. 26 mg/kg: 0,19 ± 0,11 h (Knox 1992a)
	nach p.o. 13 mg/kg/d 42 Tage lang: 0,29 ± 0,32 h (Knox 1992a)

Verteilung

Phenobarbital wird im Körper umfangreich verteilt: im ZNS erfolgt dies aber aufgrund der niedrigen Lipidlöslichkeit nicht so rasch wie bei den meisten anderen Barbituraten (Hsu 2008a; Plumb 2011a). Die Phenobarbital-Konzentrationen im Plasma, Haar und Speichel wurde bei Hunden, welche mindestens 6 Monate lang mit Phenobarbital therapiert wurden, ermittelt. Dabei korrellierte die Phenobarbital-Konzentration im Haar und Plasma mit der Tagesdosis, diejenige im Haar auch mit der Plasmakonzentration. Die Phenobarbital-Konzentration im Speichel konnte hingegen weder mit der Plasmakonzentration noch mit der Dosierung in Zusammenhang gebracht werden (Dunnett 2002a). Der Wirkstoff durchquert die Plazentaschranke (Bhatti 2015a) und erscheint in geringen Mengen in der Milch (Plumb 2011a).

Metabolismus

Die Verstoffwechselung des Medikaments erfolgt in der Leber primär durch eine Oxidation zu p-Hydroxyphenobarbital. Ausserdem werden Sulfat- und Glucuronid- Konjugate gebildet (Plumb 2011a).

Elimination

Etwa ¹/₃ wird unverändert renal eliminiert. Der Rest wird zum unwirksamen p-Hydroxyphenobarbital oxidiert und grösstenteils in glucuronidierter Form renal eliminiert (Ammer 2010a). Eine Alkalisierung des Urins oder eine massive Zunahme des Urinabsatzes erhöht die Exkretionsrate an unverändertem Phenobarbital (Schaefer 2013a). Andererseits kommt es bei anurischen oder oligurischen Patienten zu einer Akkumulation des unmetabolisierten Wirkstoffs, was eine Anpassung der Dosierung notwendig macht (Plumb 2011a).

Bioverfügbarkeit

Die Bioverfügbarkeit ist beim Hund hoch und liegt zwischen 86 und 96% (Frey 1985b; Podell 1996a).

Bei der Ziege ist die orale Bioverfügbarkeit niedrig; sie beträgt lediglich 24,9% (Yates 2020a).

Wirkspiegel

Maximale Plasmakonzentration, C_max

Hund:	nach p.o. 5,5 mg/kg: 8,94 ± 1,67 μg/ml (Ravis 1989a)
	nach p.o. 15 mg/kg: 22,24 ± 2,83 μg/ml (Ravis 1989a)
	nach p.o. 10 - 15 mg/kg: 14 - 17 μg/ml (Frey 1985b)
	nach p.o. 5,5 mg/kg/d 90 Tage lang: 27,69 ± 4,04 μg/ml (Ravis 1989a)
	nach p.o. 11 mg/kg/d 90 Tage lang: 40,50 ± 4,12 μg/ml (Ravis 1989a)
	nach p.o. 7,95 mg/kg (Luminal^®): 10,9 ± 0,92 μg/ml (Bankstahl 2013a)
	nach p.o. 7,95 mg/kg (Phenoleptil^®): 10,5 ± 0,77 μg/ml (Bankstahl 2013a)

Pferd:	nach p.o. 26 mg/kg: 24,8 ± 1,4 μg/ml (Knox 1992a)
	nach p.o. 13 mg/kg/d 42 Tage lang: 18,7 ± 5,21 μg/ml (Knox 1992a)

Graupapagei:	nach p.o. 20 mg/kg: 6,99 μg/ml (Powers 2011a)
	nach 20 mg/kg via Kropfsonde: 8,68 μg/ml (Powers 2011a)

Ziege	nach p.o. 10 mg/kg: 4,478 ± 962,4 ng/ml (Yates 2020a)

Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration, T_max

Maximale Plasmakonzentrationen werden nach ca. 4 - 8 Stunden erreicht (Ammer 2010a; Dowling 1994b; Podell 1996a; Bhatti 2015a).

Hund:	nach p.o. 5,5 mg/kg: 3,8 ± 1,48 h (Ravis 1989a)
	nach p.o. 15 mg/kg: 4,40 ± 1,52 h (Ravis 1989a)
	nach p.o. 10 - 15 mg/kg: 4 - 8 h (Frey 1985b)
	nach p.o. 5,5 mg/kg/d 90 Tage lang: 4,60 ± 0,89 h (Ravis 1989a)
	nach p.o. 11 mg/kg/d 90 Tage lang: 2,80 ± 1,48 h (Ravis 1989a)
	nach p.o. 2 mg/kg 3 × täglich 5 Tage lang: 3,2 ± 1,0 h (Ravis 1984a)
	nach p.o. 7,95 mg/kg (Luminal^®): 3,75 ± 0,79 h (Bankstahl 2013a)
	nach p.o. 7,95 mg/kg (Phenoleptil^®): 2,75 ± 0,37 h (Bankstahl 2013a)

Pferd:	nach p.o. 26 mg/kg: 5,33 ± 1,03 h (Knox 1992a)
	nach p.o. 13 mg/kg/d 42 Tage lang: 2,0 ± 1,6 h (Knox 1992a)

Graupapagei:	nach p.o. 20 mg/kg: 2,41 h (Powers 2011a)
	nach 20 mg/kg via Kropfsonde: 2,05 h (Powers 2011a)

Ziege	nach p.o. 10 mg/kg: 1,75 ± 0,46 h (Yates 2020a)

Wirkungseintritt

Nach intravenöser Verabreichung werden im ZNS therapeutische Konzentrationen innerhalb von 15 - 20 Minuten erreicht (Dowling 1994b).

Eliminationshalbwertzeit

Phenobarbital induziert mikrosomale Leberenzyme. Dadurch kommt es bei einer Dauerbehandlung zu einer Verkürzung der Eliminationshalbwertszeit (Plumb 2011a; Knox 1992a) und eine Dosisanpassung kann notwendig werden (Vaughan-Scott 1999a). Die Eliminationshalbwertszeit unterliegt zudem erheblichen rassespezifischen Unterschieden (Ammer 2010a); Beagle Hunde zum Beispiel, metabolisieren den Wirkstoff schneller als Mischlingsrassen (Vernaud 2008a).

Hund:	nach p.o. 5,5 mg/kg einmalig: 88,7 ± 19,6 h (Ravis 1989a)
	nach p.o. 15 mg/kg einmalig: 99,6 ± 22,6 h (Ravis 1989a)
	nach p.o. 10 - 15 mg/kg: 44 - 62 h (Frey 1985b)
	nach i.v. 10 - 15 mg/kg: 64 - 15 h (Frey 1985b)
	nach p.o. 5,5 mg/kg/d 90 Tage lang: 47,3 ± 10,7 h (Ravis 1989a)
	nach p.o. 11 mg/kg/d 90 Tage lang: 31,1 ± 4,4 h (Ravis 1989a)
	nach p.o. 2 mg/kg 3 × täglich 5 Tage lang: 53 ± 15,0 h (Ravis 1984a)
	nach p.o. 15 mg/kg/d 3 Wochen lang: 39,4 ± 3,1 h (Abramson 1988a)
	nach p.o. 30 mg/kg/d 3 Wochen lang: 43,6 ± 5,4 h (Abramson 1988a)
	nach p.o. 60 mg/kg/d 3 Wochen lang: 33,6 ± 2,8 h (Abramson 1988a)
	nach p.o. 100 mg/kg/d 3 Wochen lang: 35,4 ± 5,1 h (Abramson 1988a)
	nach p.o. 200 mg/kg/d 3 Wochen lang: 23,2 ± 1,3 h (Abramson 1988a)
	nach p.o. 400 mg/kg/d 3 Wochen lang: 19,8 ± 1,1 h (Abramson 1988a)
	nach p.o. 7,95 mg/kg (Luminal^®): 50,3 ± 3,1 h (Bankstahl 2013a)
	nach p.o. 7,95 mg/kg (Phenoleptil^®): 52,9 ± 2,8 h (Bankstahl 2013a)

Beagle:	nach i.v. 10 - 15 mg/kg: 32 - 4,8 h (Frey 1985b; Vernaud 2008a)

Katze:	nach p.o. 5 mg/kg: 47,6 ± 2,89 h (Cochrane 1990a)
	nach p.o. 5 mg/kg/d 21 Tage lang: 43,3 ± 2,92 h (Cochrane 1990a)
	nach i.v. 10 mg/kg: 58,8 h (Cochrane 1990b)
	nach p.o. 10 mg/kg: 76,1 h (Cochrane 1990b)
	34 - 43 h (Ammer 2010a)

Pferd:	18 h (14 - 24 h) (Duran 1987a)
	nach p.o. 26 mg/kg: 24,2 ± 4,7 h (Knox 1992a)
	nach p.o. 13 mg/kg/d 42 Tage lang: 11,2 ± 2,3 h (Knox 1992a)

Fohlen:	13 h (Plumb 2011a)

Graupapagei:	nach p.o. 20 mg/kg: 1,66 h (Powers 2011a)
	nach 20 mg/kg via Kropfsonde: 1,43 h (Powers 2011a)

Eliminationsrate

Graupapagei:	nach p.o. 20 mg/kg: 0,42 /h (Powers 2011a)
	nach 20 mg/kg via Kropfsonde: 0,48 /h (Powers 2011a)

MRT (Mean residence time)

Hund:	nach p.o. 5,5 mg/kg einmalig: 120 ± 22 h (Ravis 1989a)
	nach p.o. 15 mg/kg einmalig: 107 ± 27 h (Ravis 1989a)
	nach p.o. 5,5 mg/kg/d 90 Tage lang: 73 ± 13.0 h (Ravis 1989a)
	nach p.o. 11 mg/kg/d 90 Tage lang: 47,4 ± 7,9 h (Ravis 1989a)

Pferd:	nach p.o. 26 mg/kg: 35,9 ± 6,4 h (Knox 1992a)
	nach p.o. 13 mg/kg/d 42 Tage lang: 17,1 ± 3,4 h (Knox 1992a)

Verteilungsvolumen

Hund:	nach p.o. 5,5 mg/kg einmalig: 706 ± 129 ml/kg (Ravis 1989a)
	nach p.o. 15 mg/kg einmalig: 736 ± 107 ml/kg (Ravis 1989a)
	nach i.v. 10 - 15 mg/kg: 0,68 ± 0,029 l/kg (Frey 1985b)
	nach p.o. 5,5 mg/kg/d 90 Tage lang: 720 ± 175 ml/kg (Ravis 1989a)
	nach p.o. 11 mg/kg/d 90 Tage lang: 712 ± 144 ml/kg (Ravis 1989a)
	nach p.o. 2 mg/kg 3 × täglich 5 Tage lang: 743,6 ± 69,8 ml/kg (Ravis 1984a)

Pferd:	nach p.o. 26 mg/kg: 0,960 ± 0,060 l/kg (Knox 1992a)
	nach p.o. 13 mg/kg/d 42 Tage lang: 0,914 ± 0,119 (Knox 1992a)

Katze:	nach p.o. 5 mg/kg: 773 ± 23,5 ml/kg (Cochrane 1990a)
	nach p.o. 5 mg/kg/d 21 Tage lang: 695 ± 43,9 ml/kg (Cochrane 1990a)
	nach i.v. 10 mg/kg: 931,1 ml/kg (Cochrane 1990b)
	nach p.o. 10 mg/kg: 727,6 ml/kg (Cochrane 1990b)

Graupapagei:	nach p.o. 20 mg/kg: 1048,98 ml/kg (Powers 2011a)
	nach 20 mg/kg via Kropfsonde: 855,48 h (Powers 2011a)

Ziege	nach i.v. 10 mg/kg: 354 ± 232 l/kg (Yates 2020a)

AUC

Hund:	nach p.o. 7,95 mg/kg (Luminal^®): 644 ± 52,5μg●h/ml (Bankstahl 2013a)
	nach p.o. 7,95 mg/kg (Phenoleptil^®): 618 ± 44,5μg●h/ml (Bankstahl 2013a)

Katze:	nach i.v. 10 mg/kg: 918 μg●h/ml (Cochrane 1990b)
	nach p.o. 10 mg/kg: 1518,07 μg●h/ml (Cochrane 1990b)

Graupapagei:	nach p.o. 20 mg/kg: 45,74 μg●h/l (Powers 2011a)
	nach 20 mg/kg via Kropfsonde: 48,26 μg●h/l (Powers 2011a)

Ziege	nach i.v. 10 mg/kg: 155,813 ± 218,448 h●ng/ml (Yates 2020a)
	nach p.o. 19 mg/kg: 38,763 ± 9,832 h●ng/ml (Yates 2020a)

Plasmaproteinbindung

Beim Hund wird der Wirkstoff zu ca. 45% an Plasmaproteine gebunden (Ammer 2010a; Boothe 2001b; Podell 1996a; Brown 1988b; Vernaud 2008a).

Clearance

Hund:	nach p.o. 5,5 mg/kg einmalig: 5,58 ± 1,89 ml/h/kg (Ravis 1989a)
	nach p.o. 15 mg/kg einmalig: 7,28 ± 1,07 ml/h/kg (Ravis 1989a)
	nach i.v. 10 - 15 mg/kg: 7,0 ± 1,3 ml/kg/min (Frey 1985b)
	nach p.o. 5,5 mg/kg/d 90 Tage lang: 10,2 ± 1,7 ml/h/kg (Ravis 1989a)
	nach p.o. 11 mg/kg/d 90 Tage lang: 15,6 ± 2,53 ml/h/kg (Ravis 1989a)
	nach p.o. 2 mg/kg 3 × täglich 5 Tage lang: 0,173 ± 0,053 ml/min/kg (Ravis 1984a)

Beagle:	nach i.v. 10 - 15 mg/kg: 13 ± 1,7 ml/kg/min (Frey 1985b)

Pferd:	nach p.o. 26 mg/kg: 28,2 ± 5,1 ml/h/kg (Knox 1992a)
	nach p.o. 13 mg/kg/d 42 Tage lang: 57,3 ± 9,6 ml/h/kg (Knox 1992a)

Katze:	nach p.o. 5 mg/kg: 11,4 ± 0,439 ml/kg/h (Cochrane 1990a)
	nach p.o. 5 mg/kg/d 21 Tage lang: 11,3 ± 0,782 ml/kg/h (Cochrane 1990a)
	nach i.v. 10 mg/kg: 11,3 ml/kg/h (Cochrane 1990b)
	nach p.o. 10 mg/kg: 6,97 ml/kg/h (Cochrane 1990b)

Graupapagei:	nach p.o. 20 mg/kg: 437,25 ml/kg/h (Powers 2011a)
	nach 20 mg/kg via Kropfsonde: 414,46 ml/kg/h (Powers 2011a)

Ziege	nach i.v. 10 mg/kg: 152,5 ± 102,7 ml/h/kg (Yates 2020a)