Monitoring

Therapeutische Serumkonzentration

Die Überwachung der Serum-Konzentration ist wichtig für das Management einer Epilepsiedauerbehandlung mit Phenobarbital, weil die Wirksamkeit nicht mit der Dosierung korrelliert, sondern mit der Serumkonzentration (Levitski 2000a). Wurde das Medikament nicht initial als Ladedosis verabreicht, sollten mindestens 5 - 6 Halbwertszeiten (ungefähr 12 - 14 Tage bei Hunden und 9 - 10 Tage bei Katzen) abgewartet werden, bevor diese bestimmt wird (Plumb 2011a; Allen 1993a). Zudem ist das Monitoring der Serumphenobarbital-Konzentration indiziert bei einer Futterumstellung, welche mit einem Gewichtsverlust oder Obesitas einhergeht (Maguire 2000a). Diese kann sich auch verändern, wenn der Urin-pH-Wert durch eine Urolith-auflösende Diät modifiziert wird (Fukunaga 2008a).
 
Bei Tieren die Kaliumbromid und Phenobarbital in Kombination erhalten, sollte die therapeutische Serumkonzentration tiefer liegen (Papich 2007a).
 
Allgemein wird geraten, die Serumkonzentration 2 Stunden vor der nächsten Phenobarbital-Applikation, das heisst zum Zeitpunkt der tiefsten Serumkonzentration, zu bestimmen. Die Blutentnahme sollte immer zum selben Zeitpunkt erfolgen (Monteiro 2009c).
 

Umrechnungsfaktoren μg/ml in μmol/l und umgekehrt

Die SI-Einheit μmol/l muss mit dem Faktor 0,232 multipliziert werden, um die Einheit μg/ml zu erhalten. Umgekehrt multipliziert man mit 4,3 um die Einheit μmol/l zu erhalten (Papich 2007a; Plumb 2011a).
 

Hepatotoxizität

Das Risiko einer Hepatotoxizität scheint bei Katzen geringer zu sein als beim Hund (Thomas 2010a). Dessen ungeachtet sollten aufgrund der potentiellen hepatotoxischen Wirkung bei einer Dauertherapie, halbjährlich die Leberenzyme sowie das Bilirubin und die Serumgallensäuren überprüft werden (Dowling 1994b; Plumb 2011a; Thomas 2010a; Ammer 2010a).
 

Blutbild

Da es unter einer Therapie zu idiosynkratischen Phenobarbital-induzierten hämatologischen Abnormalitäten (PBIHA) kommen kann, wird empfohlen, das Blutbild in den ersten 3 Monaten nach Therapiebeginn wiederholt zu überprüfen (Bersan 2014a).
 

Hund

Die ideale therapeutische Serumkonzentration bewegt sich beim Hund zwischen 15 - 45 μg/ml, dies entspricht 65 - 194 μmol/l (Allen 1993a; Podell 1998a; Ebert 2002a; Podell 1996a; Frey 1986a). In einer Studie erwiesen sich bei 60% epileptischer Hunde Serum-Konzentrationen zwischen 14 und 45 μg/ml als wirksam (Farnbach 1984a; Levitski 2000a). In einer weiteren Untersuchung waren diejenigen Hunde mit einer Serum-Phenobarbital-Konzentration von 25 ± 6 μg/ml, bei einer Dosierung von 4,1 ± 1,1 mg/kg p.o. 2 × täglich, anfallsfrei (Boothe 2012a). Einer anderen Publikation zufolge beträgt die therapeutische Serumkonzentration mit welcher bei der Mehrzahl der Hund eine optimale Anfallskontrolle erzielt wird zwischen 15 - 40 mg/l. Serumkonzentrationen von über 35 mg/l erhöhen das Risiko der Hepatotoxizität und sollten deshalb vermieden werden (Bhatti 2015a). Bekommt der Hund zusätzlich Bromid verabreicht, sollte die Phenobarbitalserum-Konzentration bei 10 - 36 μg/ml liegen (Papich 2007a). Aufgrund der relativ langen Eliminationshalbwertszeit dauert es mindestens 14 Tage, bis konstante Plasmakonzentrationen erreicht sind und die Wirksamkeit beurteilt werden kann (Ammer 2010a). Der Steady-state wird erst nach 29 Tagen (5,5 Halbwertszeiten) erreicht. Das Monitoring der Serum-Phenobarbital-Konzentration sollte daher 3 bis 4 Wochen nach Therapiebeginn oder einer Dosisanpassung erfolgen (Levitski 2000a). Es wird empfohlen, die Serum-Phenobarbital-Konzentration nach 14, 45, 90, 180, 360 und danach alle 6 Monate zu bestimmen (Podell 1998a).
 

Dosierungsschema Hund: Beispiel 1

Damit nach 12 h eine Serumkonzentration von 15 μg/ml erreicht wird, sollte mit einer Dosis von 5 mg/kg/Tag, auf 2 Gaben verteilt, gestartet, und nach 1 - 2 Wochen, bei ungeänderter Dosierung die erste Messung vorgenommen werden. Wenn die Konzentration unter 15 μg/ml liegt, oder weiterhin Krämpfe auftreten, kann die Dosis, unter begleitender Überwachung des Phenobarbital-Serumspiegels, schrittweise erhöht werden, bis ein Maximum von 45 μg/ml erreicht wird (Farnbach 1984a).
 

Dosierungsschema Hund: Beispiel 2

Initial verabreicht man Phenobarbital in einer Dosierung von 3,5 mg/kg, 2 × täglich. Dann, 2 bis 4 Wochen und 3 Monate später, sollte die therapeutische Serumkonzentration bestimmt werden. Ist diese noch nicht erreicht, erhöht man etappenweise die Serumkonzentration in 3 bis 5 μg/ml-Schritten (eine Dosiserhöhung von 3 mg/kg erhöht die Plasmakonzentration um ca. 5 μg/ml (Boothe 2011a)). 2 bis 4 Wochen nach jeder Erhöhung der Dosis sollte die Serumkonzentration bestimmt werden. Ist der Steady-state erreicht, so ist diese alle 3 bis 12 Monate zu bestimmen. Ab einer Serumkonzentrationen von 30 μg/ml muss zusätzlich eine Überwachung der Leberwerte erfolgen (Plumb 2011a).
 

Dosierungsschema Hund: Beispiel 3

Initial werden 2,5 bis 3 mg/kg p.o. 2 × täglich appliziert. 14 Tage nach Therapiebeginn wird der Serumspiegel bestimmt. Bei einer inadäquaten Anfallskontrolle und einem Phenobarbital-Serumspiegel von < 30 mg/l, so wird die Phenobarbital-Dosis gemäss folgender Formel angepasst: Gewünschte Konzentration von Phenobarbital ÷ Aktuelle Konzentration × Aktuelle Dosis Phenobarbital mg/Tag = Neue Dosis in mg/Tag. Bei einer indadäquaten Anfallskontrolle und einem Serumspiegel von ≥ 35 mg/l so ist die Phenobarbital-Dosis zu verringern bis der Serumspiegel ≤ 35 mg/l liegt und eine Kombinationstherapie mit Kaliumbromid zu starten. Ist die Anfallskontrolle adäquat und liegt der Phenobarbitalspiegel ≤ 35 mg/l, dann wird nach 3 Monaten erneut der Serumspiegel, sowie ein Blutbild, ein biochemisches Profil und ein Gallensäurestimulationstest bestimmt (Bhatti 2015a).
 

Katze

Eine optimale Serumkonzentration zu erreichen gestaltet sich bei Katzen schwieriger als bei Hunden (Parent 1996a). Die ideale therapeutische Serumkonzentration beträgt bei dieser Tierart, je nach Autor, 23 - 30 μg/ml (Smith Bailey 2009a), 10 - 30 μg/ml (Podell 1998a), 20 - 30 μg/ml (Hazenfratz 2018a) oder 100 - 139 μmol/l (Quesnel 1997a), bzw. 90 - 129 μmol/l (Hazenfratz 2018a). Eine erste Bestimmung des Wirkspiegels sollte 2 - 3 Wochen nach Therapiestart erfolgen. Danach empfiehlt es sich, diesen alle 6 Monate zu determinieren, bzw. 2 - 3 Wochen nach jeder Dosierungsanpassung (Smith Bailey 2009a). Einige Katzen erreichen bereits mit subtherapeutischen Serumkonzentrationen eine Anfallskontrolle (Hazenfratz 2018a). 1 - 2 × jährlich sollte eine Untersuchung des roten Blutbildes, sowie der blutchemischen Werte und der Serumgallensäuren veranlasst werden (Smith Bailey 2009a).
 

Dosierungsschema Katze: Beispiel

Initial verabreicht man 2 × täglich 7,5 mg/Tier. Nach 10 - 14 Tagen sollte der Serum-Phenobarbital-Spiegel gemessen werden. Muss die Dosis erhöht werden, so appliziert man 7,5 mg/Katze am Morgen und 15 mg/Katze am Abend. Die meisten Tiere erreichen damit adäquate Serumkonzentrationen. Selten benötigen einzelne Patienten zur Anfallskontrolle 2 × täglich 15 mg/Katze (Parent 1996a).
 

Dosierungsschema Katze: Status epilepticus

Bei einem Status epilepticus wird initial Diazepam in einer Dosierung von 1,0 - 2,0 mg/kg i.v. oder rektal appliziert. Die Diazepam-Gabe kann alle 2 Minuten bis zu 3 × wiederholt werden. Zusätzlich kann Levetiracetam (20 - 60 mg/kg) i.v. oder s.c. verabreicht werden. Anschliessend wird Phenobarbital in einer Dosierung von 2 - 3 mg/kg i.v. oder i.m. appliziert. Falls die Katze nicht mit Phenobarbital vorbehandelt war, kann die Dosis nach 30 und 60 Minuten wiederholt werden; mit Vorbehandlung ist die Gabe ein einziges Mal, nach 30 Minuten zu wiederholen. Danach verabreicht man Phenobarbital i.m. in einer Dosierung von 2 - 3 mg/kg alle 6 Stunden, bis eine orale Verabreichung möglich ist. Treten die Anfälle trotz anfänglichem Therapieerfolg wieder auf, wird Diazepam als Dauertropfinfusion mit einer Infusionsrate von 1 mg/kg/h während 6 Stunden infundiert und nachfolgend die Dosis schrittweise reduziert. Bei Ausbleiben des Therapieerfolges wird Propofol in einer Dosierung von 2 - 4 mg/kg langsam i.v., nach Wirkung injiziert. In der Folge kann jeweils 25% der errechneten Dosis alle 30 Sekunden wiederholt appliziert werden bis die Anfälle sistieren. Zur Anästhesieaufrechterhaltung wird Propofol als Dauertropfinfusion mit einer Rate von 0,10 - 0,25 mg/kg/min, bzw. 6 - 15 mg/kg/h während 6 - 12 Stunden infundiert. Danach wird die Dosierung schrittweise, alle 2 - 4 Stunden um jeweils 25% reduziert. Anstelle von Propofol kann auch Pentobarbital eingesetzt werden. Initial werden 3 - 15 mg/kg langsam i.v. nach Wirkung injiziert. Bis die Anfälle unter Kontrolle gebracht sind, injiziert man jeweils 25% der Dosierung alle 4 - 8 Stunden i.v., oder infundiert den Wirkstoff als Dauertropfinfusion mit einer Infusionsrate von 2 - 4 mg/kg/h nach Wirkung 6 - 12 Stunden lang. Anschliessend wird die Dosis schrittweise gesenkt. Während der Propofol- oder Pentobarbital-Narkose können Muskelzuckungen und Ruderbewegungen auftreten. Die Vitalparameter sollten engmaschig überwacht werden. Die Patienten müssen wenn nötig intubiert werden und bei Bedarf ist Sauerstoff zu verabreichen. Steigt die Körpertemperatur auf > 41,1°C so ist der Patient mit Kaltwasser-Einläufen, Ventilatoren, oder mittels Auflegen von kalten, feuchten Tüchern zu kühlen. Zur Aufrechterhaltung einer Normovolämie bzw. zur Korrektur von Elektrolytverschiebungen, oder um Verschiebungen im Säure-Basen-Haushalt entgegenzuwirken, werden entweder kristalloide oder kolloide Infusionslösungen verabreicht. Bestehen Hinweise auf eine Läsion des Hirnstammes oder eines erhöhten Hirndruckes wird 1g/kg Mannitol i.v. während 15 Minuten, oder 4 ml/kg einer 7,2%-igen hypertonen Salzlösung i.v. infundiert. Bei Verdacht eines Thiaminmangels sollte dieses (100 mg/Katze alle 12 Stunden) substituiert werden (Hazenfratz 2018a).
 

Pferd

Beim Pferd beträgt die therapeutische Serumkonzentration 5 - 15 μg/ml (Reimer 1992a).
 

Papageien / Sittiche

Die angegebenen Dosierungen gelten für die meisten Vogelspezies, inklusive Amazonenpapagei (Pollock 2005a).
 

Therapieversagen bei Langzeitbehandlung

Bei einer Dauertherapie kann es zur Toleranzentwicklung kommen. Das heisst die sedativ-hypnotischen Wirkung nimmt ab, was sich durch zentrale Adaptationsmechanismen und eine ausgeprägte Enzyminduktion erklärt. Seltener bildet sich ein Gewöhnungseffekt gegenüber der antikonvulsiven Wirkung aus (Ammer 2010a).
 

Abhängigkeit

Ferner ist zu beachten, dass Barbiturate ein Suchtpotenzial besitzen, so dass man beim Absetzen der Behandlung mit Entzugserscheinungen rechnen muss (Löscher 1999e).
 

Applikationshinweise

Damit sich die Sedation nicht störend auswirkt, wird das Medikament vorzugsweise in einer Einzeldosis am Abend verabreicht; durch eine Verteilung auf zwei Applikationen täglich werden hingegen konstantere Plasmaspiegel erreicht. Dabei ist zu beachten, dass das Medikament jeden Tag zur gleichen Uhrzeit gegeben wird. Eine Dosisreduktion oder das Absetzen des Medikamentes sollte schrittweise erfolgen (Ammer 2010a), weil es bei einer Dauerbehandlung zu physischer Abhängigkeit kommen, und ein Therapie-Abbruch zum Status epilepticus führen kann (Löscher 1999e). Der Wirkstoff darf nur langsam intravenös appliziert werden (60 mg/min), da es sonst zu einer Atemdepressionen kommen kann (Schaefer 2013a; Plumb 2011a). Die injizierbare Form ist für die intravenöse Verabreichung vorgesehen, sie kann aber auch intramuskulär verabreicht werden (Vernaud 2008a; Hsu 2008a). Um eine exakte Dosierung bei Hunden mit einem Körpergewicht von unter 12 kg zu gewährleisten, sollte die orale Lösung angewendet werden (Ramsey 2008c).