Carbamate / Organophosphate

 

2. Quellen

Organophosphate und Carbamate werden sehr vielseitig als Insektizide, Akarizide, Nematizide, Herbizide, Fungizide und Antiparasitika eingesetzt. Methiocarb wird auch als Molluskizid angewendet. Dieser breiter Einsatz erfolgt in Form von Pudern, Sprays, Halsbändern, Shampoos usw. In der Industrie dienen gewisse Organophosphate auch als Weichmacher und Schmieröle. Tabun, Soman und Sarin sind als Kampfstoffe für militärische Zwecke eingesetzt worden.
 

3. Kinetik

Nach oraler Aufnahme werden die Organophosphate und Carbamate schnell und vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Auch über die Haut erfolgt eine rasche Absorption, besonders der Organophosphate. Organophosphate und Carbamate besitzen auch eine hohe Inhalationstoxizität, da sie gut über die Lungen resorbiert werden. Es folgt eine rasche Verteilung in die Gewebe, so dass klinische Symptome innerhalb von 1-2 Stunden nach Aufnahme auftreten. Die Organophosphate und Carbamate unterliegen einer hohen Metabolisierungsrate, vor allem durch oxidative und hydrolytische Spaltung, und werden daher nur gering gespeichert. Durch oxidative Desulfurierung entstehen bei gewissen Organophosphaten aktive Metaboliten: Beispiele für diese Aktivierung sind die Oxidation von Parathion zu Paraoxon und Dimethoat zu Omethoat. Die Ausscheidung der metabolisierten Wirkstoffe erfolgt hauptsächlich in Form von Konjugaten über mit Glucuronsäure oder Sulfat über den Harn.
 

4. Toxisches Prinzip

4.1	Akute toxische Wirkung

Für die akute toxische Wirkung der Organophosphate und Carbamate ist die Hemmung der Acetylcholinesterase verantwortlich. Die Organophosphate führen zu einer irreversiblen Hemmung der Acetylcholinesterase, bei den Carbamaten ist diese Hemmung reversibel. Es kommt zur Anreicherung von Acetylcholin und somit zur Stimulation von cholinergen Synapsen im vegetativen Nervensystem, an den motorischen Endplatten und im ZNS. Die Akkumulation von Acetylcholin an den muskarinischen Rezeptoren bewirkt eine gesteigerte Aktivität des Parasympathicus. Nikotinische Effekte ergeben sich durch die Acetylcholinanreicherung an den neuromuskulären Endplatten. Wegen der Stimulation von zentralen cholinergen Bahnen werden die Tiere unruhig und erregt, seltener kommt es zu Krämpfen.
 

4.2	Chronische toxische Wirkung

Aufgrund der kurzen chemischen Beständigkeit verursachen Organophosphate und Carbamate meist akute Vergiftungen. Einige Organophosphate (zum Beispiel Chlorpyrifos, Diazinon, Famphur, Fenthion, Haloxon, Malathion oder Parathion) können aber auch eine chronische Polyneuropathie induzieren. Dabei kommt es 1-3 Wochen nach einer akuten Exposition zu irreversiblen Degenerationen der Motoneuronen, die sich mit progredienten Lähmungen an den Hintergliedmassen manifestieren. Im Extremfall sterben die Tiere an Atemlähmung.
 

4.3	Toxische Lösungsmittel

Viele Produkte enthalten neben den Organophosphaten und Carbamaten auch toxische Lösungsmittel wie Toluol oder Xylol, die eine Aspirationspneumonie verursachen können. Aceton und Isopropylalkohol reizen die Schleimhäute, führen zu Gastroenteritiden und sind nephro- und hepatotoxisch. Methanol ist neurotoxisch.
 

5. Toxizität bei Labortieren

Die Toxizität der verschiedenen Verbindungen ist sehr unterschiedlich, so reicht die orale LD₅₀ für die Ratte je nach Stoff von etwa 0.5 mg/kg bis über 15 g/kg Körpergewicht.
 

Akute orale LD₅₀ der Organophosphate (in mg/kg Körpergewicht):

	Maus	Ratte	Kaninchen	Huhn
Acephat (= Azephat)	361	605-1'100		852
Amiton		5.4-9
Anilofos		472-830
Azamethiphos		1'180-7'700
Azinphos-ethyl		12-17.5		34
Azinphos-methyl	11-20	7-20		277
Bromophos	3'311-5'850	1'600-3'750	720	9'700
Bromophos-ethyl	210-550	48-170
Buminafos	3'475	7'000
Butamifos		845-1'975
Butifos		77-330
Cadusafos	71	37
Carbophenothion	21	7-90		57
Chlorfenvinphos	64-200	9-34	180-400	29
Chlormephos (= Chlormefos)		7-12
Chlorpyriphos (= Chlorpyrifos)		97-163	1'000-2'000	25-32
Chlorpyriphos-methyl		1'630-2'140
Chlorthion	794	625-1'500
Chlorthiophos	91.4	7.8-10.7		45
Coumaphos		16-41
Coumithoat		67	200-500
Crotoxyphos	90	74-125
Crufomat (= Ruelen)		460-770	400
Cyanophos (= Ciafos)	1'000	610		24
Demeton (= Systox)		2.5-6.2
Demeton-O		7.5
Demeton-methyl		65
Demeton-O-methyl (= Oxydemeton-methyl, Metasystox)	46	75-180
Demeton-S		6-12
Demeton-S-methyl		40-60
Demeton-S-methylsulfon	30	38
Demeton-S-sulfon		1.9
Dialifos (= Dialyfos)	39-65	43-71	58-71
Diazinon (= Dimpylat)	80-135	250-320	130	8
Dichlofenthion		250		148
Dichlorvos (= Dichlorphos, DDVP)	140-275	25-80		15
Dicrotophos	11.3-15	16.5-22
Diethion ( = Ethion)	40-45	27-208
Diethyl-S-ethyl-2-diethylamino-phosphorthiolat-H-oxalat		6.0
Diethyl-S-ethylmerkaptomethyl-phosphordithoat		3.7
Diisopropylphosphorofluoridat		5-10
Dimefox		0.5-7.5
Dimethoat	80	250-387	300-500	37
Dimethoat-oxon		19-54	30-50	125
Dioxabenzofos		110-180
Dioxathion	180	19-43		170
Disulfoton	5.5-6.5	2.3-12.5
Edifenphos		100-350
Endothion	17	23
Ethoprophos (= Ethoprop)		62	55
Etrimfos	437-620	1'600-1'800
Famphur	27	35-62
Fenamiphos		25
Fenchlorphos (= Ronnel)	2'630	625-906	420-640	6'900
Fenitrothion	250	715-740		280
Fensulphothion		2.2
Fenthion	88	190-615		15-30
Fonofos	8-17.5	3-24.5
Formothion	102-190	250-535	420
Haloxon		900
Heptenophos		96-138
Hexaethyltetraphosphat		7
Iodofenphos (Jodofenphos)	3'000	2'100	2'000
Iprobenfos	1'760	490
Isazofos		40-60
Isofenphos	91.3-127	28-38.7		3
Leptophos	30-65	19	124
Malaoxon		158
Malathion	190	290	1'200	150-400
Menazon	890	427		487
Mephosfolan	11	9		2'800
Merphos		1'475
Methacrifos		678
Methamidophos	10	7.5-20	14	30
Methidathion	25-70	24-54	63-83	80
Methylthiophenyldimethylphosphat	18	7
Mevinphos	4-8	3-12	13	7.5
Mipafox		0.5-0.7
Monocrotophos	8-15	17-20
Morphothion		130-190
Naled	330	250
Omethoat	54	19-30	50	125
Oxydemeton-methyl		65-80
Paraoxon	0.76	1.8-3		2
Parathion-ethyl	12	3.6-15	10
Parathion-methyl	200	9-42
Phenkapton	220	61-182		886
Phenthoat	350-400	76-116	210	36
Phorat	6.6	1.1-3.7
Phosalon	73	85		661
Phosdifen	5'300	6'200
Phosfolan	12	9
Phosmet	160	26		707
Phosphamidon	6	8-30	70
Phoxim	600	300	250-375	10-40
Pirimiphos-ethyl		140-200		30-60
Pirimiphos-methyl		1'180-2'050	1'150-2'300	30-60
Potasan		15
Profenofos		358	700	1.9
Propaphos		70-90
Propetamphos		75-119		30-60
Prothiophos	940	1'500
Prothoat	19.8-20.3	8-8.9
Pyrazophos		120
Quinalphos		26-71
Sarin		0.55
Sulfotep		5-10	25
Sulprofos	1'700	176304
Temephos	223	8'600-13'000	313	2'528
Terbufos (= Terbuphos)	3.5	1.6
Tetrachlorovinphos	1'380	480		1'500-2'600
Tetraethylpyrophosphat	7	1.1
Tetraethyldithiopyrophosphat		5
Thiometon	25-60	85-225
Thionazin		3.5-6.4
Triamiphos	10	20
Triazophos		57-82
Trichlorfon	300	250	160	75
Trichloronat	40	16-37.5
Trithion		28
Vamidothion	34-37	64-105		2

 

Akute orale LD₅₀ der Carbamate (in mg/kg Körpergewicht):

	Maus	Ratte	Kaninchen	Huhn
Aldicarb		0.93		1.3
Aldoxycarb		26.8
Aminocarb		38-50
Barban		1'350
Bendiocarb	45	40-156	35-40	80
Benfuracarb	175	30-138		92
Benomyl		> 10'000
Butocarboxim		153	275
Butoxycarboxim		458	275
Carbachol	15	40
Carbanolat		30
Carbaril/Carbaryl		230-850	710	197
Carbendazim	7'700	6'400	8'160
Carbofuran		5.3-14.1		25-39
Carbosulfan		182-250
Chlorbufam		2'380
Chlorpropham		1'200	5'000
Cloethocarb	70	35
Diethofencarb	> 5'000	> 5'000
Dimetan	90	120
Dimetilan	12	25
Dinobuton		59-71		150
Dinocap	50	9'801'190
Dinocton		1'700
Dioxacarb	48	72
Ethiofencarb (= Ethiophencarb)	224-256	200-499		1'000
Fenobucarb		623-657
Fenothiocarb	4'800-7'000	1'150-1'200
Fenoxycarb		> 10'000
Formetanat	18	21-24		12-42
Formparanat	17	7.2
Furathiocarb	327	53
Isoprocarb		150-180
Mecarbam	106	36-53
Methiocarb (= Mercaptodimethur)	34-58	10-47		179
Methomyl		17
Methyl-thiophanat		6'600-7'500	2'500
Metolcarb	109-268
Mexacarbat	12	14	37	3-5.6
Oxamyl	2.3	5.4
Phenmedipham		4'000		> 3'000
Pirimicarb (= Pyrimicarb)	107	147		25-30
Promecarb	39.5	60
Propamocarb	1'600	8'600
Propoxur		83-95
Thiodicarb		66-120
Thiofanox		8.5
Thiophanat	> 15'000	> 15'000
Thiophanat-methyl	3'400	6'640	2'270
Trimethacarb	101	178

 

-	Für die Ente sind folgende orale LD50-Werte angegeben: Acephat 350 mg/kg, Aldoxycarb 33.5 mg/kg, Asulam > 4 g/kg, Azamethiphos 48.4 mg/kg, Azinphos-methyl 136 mg/kg, Cadusafos 230 mg/kg, Carbaryl 1.8-2.2 g/kg, Carbofuran 0.4 mg/kg, Carbosulfan 8.1 mg/kg, Carbophenothion 121 mg/kg, Chlorpyrifos 75 mg/kg, Dialifos 940 mg/kg, Diazinon 14 mg/kg, Dichlorvos 2-7.8 mg/kg, Disulfoton 6.5 mg/kg, Edifenfos 2.7 g/kg, Fenamiphos 2 mg/kg, Fenthion 6 mg/kg, Mevinphos 4.6 mg/kg, Monocrotophos 4.8-42.2 mg/kg, Naled 52 mg/kg, Parathion-ethyl 2.1 mg/kg, Phenmedipham 2.1 g/kg, Phorat 0.62 mg/kg, Phosalon > 2 g/kg, Phosmet 1.8 g/kg, Phosphamidon 3.1 mg/kg, Pirimiphos-ethyl 79 mg/kg, Pirimiphos-methyl 2.5 mg/kg, Propetamphos 197 mg/kg, Prothoat 12-19 mg/kg, Propamocarb > 6 g/kg, Thionazin 7 mg/kg, Trimethacarb 22 mg/kg.
-	Für das Meerschweinchen sind folgende orale LD50-Werte angegeben: Azinphos-methyl 80 mg/kg, Bromophos 1.5 g/kg, Carbendazim 4.2 g/kg, Chlorpyrifos 504 mg/kg, Crufomat 1 g/kg, Cyanophos 324 mg/kg, Dimethoat 600 mg/kg, Dimetilan 63 mg/kg, Diazinon 250-355 mg/kg, Fenamiphos 75-100 mg/kg, Fenitrothion 500-870 mg/kg, Fenothiocarb 2 g/kg, Fensulphothion 10.5 mg/kg, Methiocarb 40 mg/kg, Phosalon 150 mg/kg, Phoxim 1.1 g/kg, Tetrachlorvinphos 1'600 mg/kg, Thionazin 10 mg/kg, Thiophanat-methyl 3.6 g/kg.
-	Der orale LD50-Wert von Diazinon bei Vögeln liegt für die Amsel, den Star, den Purpur-Grackel und die Wachtel bei 2-7.5 mg/kg (Gangolli, 1999).

 

6. Umwelttoxikologie

Im Gegensatz zu den chlorierten cyklischen Kohlenwasserstoffen werden Organophosphate und Carbamate in der Umwelt in einem Zeitraum von Stunden bis zu wenigen Monaten abgebaut. Wegen der hohen akuten Toxizität kann die Freisetzung von Organophosphaten dennoch ernsthafte Umweltschäden verursachen. Beim Brand eines Chemikalienlagers in Schweizerhalle, in der Nähe von Basel, sind zum Beispiel 1986 grosse Mengen von Pestiziden - mit einem Hauptanteil an Organophosphaten - durch das Löschwasser in den Rhein geflossen. Menschen kamen nicht zu Schaden, doch es ereignete sich ein gewaltiges Fischsterben. Die Giftwelle zerstörte auf einer Länge von 400 km die gesamte Aalpopulation, zudem wurden bis 50 km unterhalb von Basel weitere Fischarten getötet. Einige Organophosphate wie zum Beispiel Dichlorvos wurden innerhalb von wenigen Stunden im Wasser zersetzt, andere wie Disulfoton wurden mit einer Halbwertszeit von 30-50 Tagen durch Mikroorganismen abgebaut. Wie sich später herausstellte, sind Aale besonders empfindlich gegenüber Disulfoton. Trotzdem konnte sich dank der geringen Persistenz der Organophosphate das gesamte Ökosystem wieder relativ rasch erholen.
 

II. Spezielle Toxikologie - Pferd

1. Toxizität

Nur selten sind in der Literatur genaue Angaben zur Toxizität von Organophosphaten und Carbamaten beim Pferd zu finden.
 

1.1	Minimale toxische Dosis

Bromophos:	400 mg/kg
Dichlorvos:	25 mg/kg
Dimethoat:	60-80 mg/kg
Fenchlorphos:	110 mg/kg
Trichlorfon:	100 mg/kg

 

1.2	Minimale letale Dosis

Methiocarb:

8-10 mg/kg

 

1.3

LD50

Parathion-ethyl:

5 mg/kg

 

2. Latenz

Die Latenzzeit beträgt je nach Wirkstoff und Aufnahmeweg Minuten bis Tage. Die chronische Form der Organophosphatvergiftung mit progredienten Polyneuropathien ist beim Pferd bisher nicht bekannt.
 

3. Symptome

3.1	Allgemeinzustand, Verhalten
	Angst, Unruhe, Depression, Koma, Steifer Gang, sägebockartige Stellung
3.2	Nervensystem
	Fibrilläre Zuckungen, Tremor, erhöhter Muskeltonus, Paralyse durch Erschöpfung der Skelettmuskulatur
3.3	Oberer Gastrointestinaltrakt
	Salivation
3.4	Unterer Gastrointestinaltrakt
	Kolik, Durchfall
3.5	Respirationstrakt
	Dyspnoe, verlangsamte Atmung, stark erhöhte Bronchialsekretion, Atemgeräusche, Tod durch Asphyxie
3.6	Herz, Kreislauf
	Bradykardie
3.7	Bewegungsapparat
	Erhöhter Muskeltonus
3.8	Augen, Augenlider
	Miosis, Lakrimation
3.9	Harntrakt
	Polyurie
3.10	Fell, Haut, Schleimhäute
	Schweissausbruch
3.11	Blut, Blutbildung
	Keine Symptome
3.12	Fruchtbarkeit, Jungtiere, Laktation
	Keine Symptome

 

4. Sektionsbefunde

Es treten unspezifische Veränderungen auf wie zum Beispiel Hyperämie der Lungen, starke Hypersekretion der Bronchien, Blutungen im Darm, Enteritis, Ödeme, manchmal eine Degranulation der Motoneuronen.
 

5. Weiterführende Diagnostik

5.1	Nachweis von Organophosphaten oder Carbamaten im verdächtigen Präparat oder Futter sowie im Blut, Harn, Leber oder Niere (mittels chromatographischen Methoden)
5.2	Einige Labors bestimmen die Cholinesteraseaktivität im Blut oder Hirngewebe. Dazu müssen die Proben sofort eingefroren und eingeschickt werden. Ferner sind Kontrollproben von gesunden Tieren notwendig.

 

6. Differentialdiagnosen

Andere Ursachen von Kolik, Bornasche Krankheit, Quecksilbervergiftung.
 

7. Therapie

7.1.	Dekontamination
	Aktivkohle und Glaubersalz oder Paraffinöl per Nasenschlundsonde, Dekontamination der Haut mit Wasser und mildem Detergens
7.2	Atmung
	Beatmung bei drohender Asphyxie
7.3	Antidot
	Verabreichung von Atropinsulfat bis zum Verschwinden der muskarinischen Symptome (Salivation, Dyspnoe, Atemgeräusche, Bradykardie, Miosis); Richtdosis: 0.2-1.0 mg/kg Atropinsulfat; 1/3 der Dosis soll langsam i.v., den Rest i.m. oder s.c. appliziert werden, Wiederholung alle 2 Stunden nach Bedarf.
7.4	Kreislauf
	Volumen und Elektrolythaushalt überwachen
7.5	Metabolische Azidose
	Natriumbicarbonat i.v.
7.6	Kontraindizierte Arzneimittel
	Succinylcholin, Physostigmin, Neostigmin oder Phenothiazinderivate dürfen nicht angewendet werden. Bei Carbamatvergiftungen sollten keine Reaktivatoren (Oxime) verabreicht werden.

 

8. Fallbeispiele

8.1	Einer Gruppe von Fohlen (Alter: 5-8 Wochen) wurde Dichlorvos oral verabreicht (Dosis: zwischen 50 und 400 mg/kg Körpergewicht). Die Fohlen mit der niedrigsten Dosierung (50 mg/kg) zeigten während einer Stunde Salivation und Ataxie. Die anderen Pferde bekamen schwerere Symptome wie Kolik, Durchfall oder Dyspnoe, konnten jedoch erfolgreich mit Atropin behandelt werden (Albert & Stearns, 1973).
8.2	Ein Esel, der eine unbekannte Menge methiocarbhaltige Schneckenkörner gefressen hat, zeigte folgende Symptome: blaue Maulschleimhäute (Farbe des Schneckenkorns), Zittern, massiver Durchfall, Anorexie, erhöhte Pulsfrequenz, beschleunigte, vertiefte Atmung, Rasselgeräusche durch vermehrte Bronchialsekretion. Der Esel wurde mit Prednisolon, Elektrolytinfusionen und 20 mg Atropin behandelt. Der Allgemeinzustand verschlechterte sich über 2-3 Tage, ehe eine Besserung eintrat und sich der Patient schliesslich vollständig erholte (Tox Info Suisse).
8.3	Ein vierjähriger, 500 kg schwerer Freiberger Wallach, der vermutlich methiocarbhaltige Schneckenkörner gefressen hatte, bekam Schweissaubrüche, massiven Durchfall und Koliksymptome. Der Patient wurde mit Novalminsulfon i.v. und Leinsammenschleim p.o. behandelt. Die Kolik besserte sich sofort, der Durchfall erst nach 24 Stunden. Das Pferd war noch 3 Tage sehr matt, erholte sich aber vollständig (Tox Info Suisse).

 

9. Literatur

Albert JR & Stearns SM (1973) Safety and toxicity of a gel formulation of dichlorvos in the foal. Am J Vet Res 34, 1359-1361
 
Dietz O & Wiesner E (1982) Handbuch der Pferdekrankheiten für Wissenschaft und Praxis, Verlag S. Karger, Berlin, pp 1293-1294
 
Edwards HG (1986) Methiocarb poisoning in a horse. Vet Rec 119, 556
 
Ellenhorn MJ (1997) Ellenhorn's Medical Toxicology, Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland, pp 1617-1625
 
Gangolli S (1999) The dictionary of substances and their effects, Second Edition. Royal Society of Chemistry, Cambridge
 
Humphreys DJ (1988) Veterinary Toxicology, Baillière Tindall, London, pp 140-142 and 156-173
 
Krieger RJ, South P, Trigo AM & Flores I (1998) Toxicity of methomyl following intravenous administration in the horse, Vet Hum Toxicol 40, 267-269
 
Kühnert M (1991) Vergiftungen durch Pflanzenschutzmittel, Schädlingsbekämpfungsmittel und Mittel zur biologischen Prozessteuerung. In: Veterinärmedizinische Toxikologie (M Kühnert, ed) Gustav Fischer Verlag, Jena, pp 98-189
 
Lorgue G, Lechenet J & Rivière A (1987) Précis de Toxicologie Clinique Vétérinaire. Édition du Point Vétérinaire, Maisons-Alfort
 
Lotti M, Becker CE & Aminoff MJ (1984) Organophosphate polyneuropathy: pathogenesis and prevention. Neurol 34, 658-662
 
Olson KR (1999) Poisoning and drug overdose. Appleton and Lange, Stamford, Connecticut, pp. 244-248
 
Perkow W (1988) Wirksubstanzen der Pflanzenschutz- und Schädlingsbekämpfungsmittel, Paul Parey, Berlin
 
Snow DH (1974) Studies on the action of an anthelmintic preparation of dichlorvos in horses. Vet Rec 95, 231-233
 
Windholz M (1983) The Merck Index, Merck & Co, Rahway, New Jersey
 
Wintzer H-J (1997) Krankheiten des Pferdes, Parey Buchverlag, Berlin, pp 584-586