Dosierung - allgemein
Inhalt
| - | Grundregeln zur Anwendung und Dosierung von Glukokortikoiden |
| - | Ausschleichen der Dosis |
| - | Glukokortikoiddosierung bei der Katze |
| - | Problematik des Äquivalenzbegriffes |
| - | Einteilung der Glukokortikoide anhand ihrer pharmakologischen Wirksamkeit |
| - | Verschiedene Formen der Glukokortikoidtherapie |
| - | Alternierende Langzeittherapie |
| - | Stosstherapie |
| - | Therapie mit Glukokortikoid-Kombinationspräparaten |
| - | Therapie mit Depotpräparaten |
| - | Intraläsionale Injektion |
| - | Intraartikuläre Injektion |
| - | Therapie von Augenkrankheiten |
| - | Therapie von Hautkrankheiten |
Allgemein
Die Angaben zum Gebrauch der GK bezüglich Dosis, Therapiedauer und schwere der unerwünschten Wirkungen variieren je nach Autor. Vieles wurde aus der Humanmedizin adoptiert; zu Hund und Katze sind am meisten Daten verfügbar (Behrend 1997a; Ungemach 2003a).Grundregeln zur Anwendung und Dosierung von Glukokortikoiden
| - | Es sollte eine möglichst kurze Therapiedauer (Ausnahme: Substitutionstherapie) eingehalten werden (MacDonald 2000a; Plumb 2002a). |
| - | GK sind individuell nach Schweregrad, Art und Verlauf der Erkrankung sowie nach dem Ansprechen des Patienten zu dosieren (Pickup 1979a; MacDonald 2000a; Plumb 2002a). |
| - | Die GK-Applikation sollte immer zur selben Tageszeit und in der Phase des maximalen Plasmacortisolspiegel erfolgen: bei Hund, Schwein und Pferd morgens; bei der Katze abends. Dies führt zu einer verringerten Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HHN-Achse) (Lutz 1988a). |
| - | Das Cushing-Syndrom ist eine mögliche, nach adäquater Dosisreduktion oder Therapieende reversible Nebenwirkung der Langzeittherapie. Es tritt innerhalb von 10 - 14 Tagen beim Überschreiten der sog. "Cushing-Schwellendosis" auf. Die Grenzdosis liegt knapp über der Erhaltungsdosis, im Fall von Prednisolon z.B. im Bereich von 1 mg/kg/Tag. Sie ist bei potenteren GK entsprechend kleiner (Ferguson 2001a; Ungemach 2003a). |
| - | Bei den Kleintieren wird bei fast allen medizinischen Erkrankungen die orale Therapie von kurz-wirksamen GK (wie Prednisolon / Prednison) initial zweimal täglich empfohlen (MacHarg 1985a). |
| - | Die Anwendung von GK muss wegen Dopinggefahr vor Wettkämpfen eingestellt werden (Allen 1993a). Nicht nur die systemische, sondern auch die topische Anwendung (z.B. GK-haltige Augenpräparate) kann zu niedrigen, aber nachweisbaren GK-Konzentrationen in Serum und Urin führen (Popot 1999a; Brooks 1999a; Spiess 1999a). |
| - | Länger dauernde Verabreichungen sind grundsätzlich mit dem Risiko unerwünschter Wirkungen belastet (Ausnahme: Substitutionstherapie). Dies gilt auch für die lokale Anwendung (Haut, Auge, Gelenk) (Meredig 1980a; Aurich 2002a). |
| - | Eine systematische Überwachung des Tieres, die ständige kritische Abwägung von Risiko und Nutzen der Therapie, die sorgfältige Aufklärung und Instruktion des Besitzers bezüglich Wirkungen, Nebenwirkungen und möglichen Folgen einer abrupten Beendigung der GK-Therapie sind essentiell (Schimmer 2001a; Behrend 1997a; Plumb 2002a). |
| - | Abhängig von der Therapiedauer, der Potenz des verwendeten Wirkstoffes, der Dosis und der Applikationsfrequenz, des Alters sowie des Gesundheitszustandes des Tieres, soll die Überwachung mehr oder weniger intensiv gestaltet werden. Wichtige Parameter sind (Plumb 2002a): |
| - | Gewicht, Appetit und Anzeichen für Ödeme (je nach mineralokortikoider Wirkung des Wirkstoffes mehr oder weniger ausgeprägt) |
| - | Elektrolyte im Serum und/oder Urin |
| - | Totalplasmaprotein und Albumin |
| - | Blutglucose |
| - | Wachstum und Entwicklung bei Jungtieren |
| - | ACTH-Stimulationstest |
In der Humanmedizin wird zusätzlich empfohlen, den intraokulären Druck sowie die Knochendichte der Patienten in regelmässigen Kontrolluntersuchungen zu überprüfen (Neumann 1998a).
Ausschleichen der Dosis
Mit dem stufenweisen Ausschleichen der Dosis wird ein Nebenniereninsuffizienz bis hin zu einer akuten Addisonkrise verhindert. Aus der folgenden Tabelle wird ersichtlich, dass je nach Krankheitskomplex, Anfangsdosierung und Therapieerfolg verschiedene Protokolle zur Ausschleichung der Dosierung angewendet werden (Behrend 1995a).| Protokoll | Entzündliche Erkrankungen | Immunbedingte Erkrankungen |
| Initialdosis | 0,25 - 0,5 mg/kg 2 × täglich für 5 - 7 Tage | 1 mg/kg 2 × täglich für 10 - 28 Tage |
| Erhaltungsdosis | 0,25 - 0,5 mg/kg 1 × täglich; für 5 - 7 Tage | 0,75 mg/kg 2 × täglich; für 10 - 28 Tage 0,50 mg/kg 2 × täglich; für 10 - 28 Tage 0,25 mg/kg 2 × täglich; für 10 - 28 Tage 0,25 mg/kg 1 × täglich; für 10 - 28 Tage |
| Wechsel zur alternierenden Therapie | 0,5 - 1,0 mg/kg jeden 2. Tag für 5 - 7 Tage | 0,25 mg/kg jeden 2. Tag für ≥ 21 Tage |
Im Gegensatz zu den entzündlichen Erkrankungen wird das Absetzen der Therapie bei Immunkrankheiten nicht immer empfohlen; teilweise ist eine lebenslängliche Therapie nötig (Behrend 1997a).
Nach einer Dosierung von mehr als 1 mg/kg/Tag Prednisolon (oder äquivalentes GK) und nach einer Therapiedauer von mehr als einer Woche, sollte die Dosierung auszuschleichen werden (Behrend 1997a; Ferguson 2001a).
Glukokortikoiddosierung bei der Katze
Katzen können resistenter bezüglich der glukokortikoiden Wirkung reagieren und eine geringere Suppression der HHN-Achse aufweisen. Für die selbe Krankheit wird im Vergleich zum Hund teilweise bis zur doppelten GK-Dosis benötigt (Plumb 2002a; Behrend 1997a). Dies betrifft v.a. die antiallergische- und die entzündungshemmende Therapie. Dafür entwickeln Katzen weniger unerwünschte Wirkungen als der Hund (Ungemach 2003a).Trotzdem sollte die GK-Therapie mit der selben Vorsicht durchgeführt werden, denn Katzen können ebenfalls eine Suppression der HHN-Achse aufweisen: 2 mg/kg Methylprednisolon zweimal täglich (Crager 1994a) oder eine einzige i.m. Injektion von 20 mg Methylprednisolon eines Depotpräparates rezuziert die ACTH stimmulierte Cortisolsekretion während 8 Tagen (Scott 1979a). Immunsuppressive Dosen von Prednisolon (2 mg/kg täglich p.o.) unterdrücken die Ansprechbarkeit der Nebenniere für eine Woche (Middleton 1987a).
Problematik des Äquivalenzbegriffes
Die Einteilung der GK in sogenannte "Äquivalenz-Tabellen" bezüglich der pharmakodynamischen Wirkung mit fixen Zahlenverhältnissen - Hydrocortison 1, Prednisolon 4, Methylprednisolon 5, usw. - suggeriert, dass alle Substanzen bioäquivalent und nach einer Dosiskorrektur mit dem angegebenen Faktor gegeneinader austauschbar sind (Barth 1994b). Die individuelle und tageszeitliche Variation der Empfindlichkeit des Patienten auf die GK-Therapie ist eine mögliche Ursache (Neumann 1998a). Die unkritische Anwendung von GK anhand der Äquivalenztabellen ist problematisch; die Pharmakokinetik, die Applikationsart und die galenische Formulierung eines GK sollte hinreichend in die Bewertungskriterien einfliessen (Barth 1994b).Die Wirkungspotenz der zwei chemisch sehr nahe verwandten und auch sehr häufig eingesetzen GK Prednisolon und Methylprednisolon wird in solchen Äquivalenztabellen mit 4 bzw. 5 relativ zu Hydrocortison angegeben. Sie unterscheiden sich aber erheblich in ihrer Kinetik (Clearance, Halbwertszeiten), im metabolischen Verhalten und im Ausmass ihrer pharmakodynamischen Wirkung. Die Pharmakokinetik von Methylprednisolon macht diese Substanz im Vergleich zum Prednisolon besser steuerbar, da Methylprednisolon weniger komplexe Interaktionen mit Plasmaproteinen aufweist. Es wird daher nicht empfohlen, diese zwei Substanzen nach einer kleinen Dosiskorrektur gegeneinader auszutauschen (Rohatagi 1997a; Barth 1994b).
Einteilung der GK anhand ihrer pharmakologischen Wirksamkeit
Diverse Parameter, wie glukokortikoide Potenz, mineralokortikoide Potenz oder Rezeptorbindungsaffinität, deren Betrag mit absoluten Zahlen angegeben wird, können miteinander verglichen werden. Es sollte jedoch beachtet werden, dass die zu Grunde liegenden Daten oft auf in-vitro-Versuchen beruhen. Das individuelle pharmakokinetische Profil (Clearance, Plasmaproteinbindung, Plasmahalbwertszeit, Lipophilie) eines Wirkstoffes wird dabei nicht berücksichtig, obwohl es in-vivo entscheidend die Wirksamkeit eines Wirkstoffes beeinflusst. Es konnte zudem gezeigt werden, dass das verwendete in-vitro-Testsystem einen entscheidenden Einfluss auf die untersuchten Parameter (z.B. Rezeptorbindungsaffinität) verschiedener GK hat (Johnson 1998b). Die Ansprechbarkeit einzelner Patienten auf eine Therapie kann zusätzlich einer hohen interindividuellen Variabilität, bis hin zu einer GK-Resistenz (siehe Pharmakologie) unterliegen (Hogger 2003a). Somit müssen die in Vergleichstabellen aufgeführten Zahlen relativiert, und die GK stets individuell nach dem jeweiligen Ansprechen des Patienten dosiert werden.Relative Potenz / ED50
Die Dosis respektive Konzentration eines Wirkstoffes, welche einen definierten pharmakologischen Effekt erzeugt, wird als relative Potenz bezeichnet. Messbare pharmakologische Effekte von GK sind z.B.: Hemmung der Fremdkörpergranulombildung (antiproliferative Wirkung), Abnahme des Thymus- oder Milzgewichtes (Hemmung lymphatischer Gewebe), Steigerung des Leberglykogengehaltes und der Blutglucosekonzentration bei adrenalektomierten Tieren (Glukoneogenese), Senkung der Zahl eosinophiler Granulozyten (Eosinophilensenkung) usw. (Neumann 1998a).Um die relative Potenz verschiedener Wirkstoffe in einem Testsystem zu vergleichen, wird die sogenannte "ED50" verwendet. Es handelt sich hierbei um die effektive Dosis oder Konzentration eines Wirkstoffes, die bei 50% der Individuen oder in 50% der Versuche in einem experimentellen System einen erwarteten pharmakologischen Effekt erzeugt (Fichtl 1998a).
In der folgenden Tabelle werden die in einem in-vitro-Versuch bestimmten ED50-Werte von vier verschiedenen Wirkstoffen (Beclomethasondipropionat, Dexamethason, Prednisolon und Hydrocortison) bezüglich Hemmung des Zellwachstums (A549 Zellen; Adenokarzinomzellen des Menschen), Hemmung der IL-1β-stimulierten PGE2-Freisetzung sowie Hemmung der COX2-Expression miteinander verglichen. Eine kleinere ED50 bedeutet, dass bereits bei tieferen Konzentrationen des entsprechenden Wirkstoffes die selben GK-Effekte erzeugt werden können. Als Vergleich wird zusätzlich die relative Rezeptorbindungsaffinität (RBA) der Wirkstoffe aufgeführt, welche ein wichtiger Parameter bezüglich GK-Wirksamkeit darstellt. Die neue Generation hochpotenter GK, z.B. Fluticason und Beclomethasondipropioat (BDP) zeichnet sich u.a. durch eine sehr hohe RBA aus (Hogger 1994a). Die Wirkstoffkonzentration in-vitro wird in nMol angegeben (10-9 Mol) (Neumann 1998a; Croxtall 2002a):
| Wirkstoff | Zellwachstum [nMol] | PGE2-Freisetzung [nMol] | COX2-Expression [nMol] | RBA |
| BDP | 0,001 | 0,75 | 0,75 | <40 |
| Dexamethason | 5 | 20 | 100 | 100 |
| Prednisolon | 1 | 50 | 50 | 16 |
| Hydrocortison | 10 | 75 | 75 | 9 |
GK können nicht nur anhand ihrer RBA, eine wesentliche Kenngrösse der GK-Potenz (Barth 1994b), oder ihrer Wirkung auf das Zellwachstum in verschiedene Stärkeklassen eingeteilt werden. In diesem Test weist Prednisolon in Bezug auf die untersuchten Parameter eine höhere relative Potenz als Dexamethason auf, obwohl Dexamethason in-vivo der potentere Wirkstoff, bezüglich verschiedener GK-Wirkungen wie Suppression der HHN-Achse oder antiinflammatorische Potenz, ist. In diesem Versuch wurde ein plasmafreies Medium gewählt. Dies ist insofern von Bedeutung, als dass in-vivo die Plasmaproteinbindung einen entscheidenden Einfluss auf die GK-Wirksamkeit eines Wirkstoffes ausübt (Croxtall 2002a).
Verschiedene Formen der Glukokortikoidtherapie
Mit einer Klassifizierung der GK-Therapie ist es dem Kliniker möglich, die adäquate Anfangsdosis, die GK-Formulierung (Ester, Alkohol) und das Ziel der Therapie in Bezug auf die Erkrankung genauer zu definieren. Man kann zwischen verschiedenen Formen der GK-Therapie unterscheiden, die jeweils unterschiedliche Dosis- und Applikationsstrategien benötigen:| - | Alternierende Langzeittherapie |
| - | Stosstherapie |
| - | Therapie mit Glukokortikoid-Kombinationspräparaten |
| - | Therapie mit Depotpräparaten |
| - | Intraartikuläre Injektion |
| - | Intraläsionale Injektion |
| - | Therapie von Augenkrankheiten |
| - | Therapie von Hautkrankheiten |
Die alternierende Langzeittherapie
Patienten, die länger als 2 Wochen behandelt werden müssen, sollten auf die alternierende Langzeittherapie umgestellt werden. Nebenwirkungen der Langzeittherapie können damit drastisch gesenkt werden. Dabei wird der Patient nur jeden zweiten Tag ("on" und "off" Tage) mit einem mittellang wirkenden GK (z.B. Prednisolon, Prednison) behandelt. Der Wirkstoff wird peroral appliziert (MacDonald 2000a; Chastain 1979a; Neumann 1998a).Vorteile: die nützlichen therapeutischen Wirkungen des GK halten länger als dessen suppressiven Effekte (HHN-Achse) an. Somit kann sich die HHN-Achse während den therapiefreien "off" Tagen erholen (Behrend 1997a; Neumann 1998a). Dies führt zu einer grösseren Anwendersicherheit, auch im Falle einer abrubten Beendigung der Therapie. Es sollten hierbei keine langwirkende Substanzen (z.B. Dexamethason) verwendet werden (Ungemach 2003a).
Initial erfolgt die Applikation zweimal täglich, dann einmal täglich und zuletzt jeden zweiten Tag; siehe Ausschleichen der Dosis. Die stufenweise Reduktion zur alternierenden Therapie ist der vorausgehenden Dosis und Therapiedauer anzupassen: eine hohe Dosis und eine lange Therapiedauer erfordern eine feinere Abstufung der Dosisreduktion über eine längere Zeit (Behrend 1997a).
Mit der alternierenden Therapieform sollte begonnen werden, wenn die tägliche Dosis eines mittellang wirkenden GK noch 0,25 - 0,5 mg/kg beträgt; die selbe Dosis wird dann nur noch jeden zweiten Tag appliziert. Zuvor ist abzuklären, ob die Krankheit tatsächlich in Remission ist. Wird zu früh auf die alternierende Therapie umgestellt, sind insbesondere Immunkrankheiten noch schwerer zu therapieren als zuvor, d.h. für den selben Therapieerfolg wird nun eine noch höhere Dosis benötigt (Behrend 1997a).
Stosstherapie
In der Stosstherapie, auch Pulstherapie genannt, werden sehr hohe Dosen von z.B. Methylprednisolon-Na-Succinat (siehe Dosierung - Methylprednisolon) parenteral verabreicht (White 1987a); die Anwendung in der Veterinärmedizin ist jedoch limitiert (Behrend 1997a).In der Humanmedizin wir diese Therapieform zur Behandlung von Autoimmun- und Hauterkrankungen (Pemphigus Komplex, bullöses Pemphigoid, systemischer Lupus erythematosus, Dermatomyositis, toxische epidermale Nekrolyse, Multiple Sklerose) eingesetzt (Neumann 1998a; White 1987a).
Vorteile: schnelle symptomatische Linderung, Ansprechen der Therapie bei Patienten, bei denen die hochdosierte orale Anwendung nicht mehr anspricht, weniger Nebenwirkungen als bei der hochdosierten oralen Therapie und die Möglichkeit, die Erhaltungstherapie nach der Stosstherapie zu reduzieren oder abzusetzen.
Nachteile: Arthralgien, Anschwellung des Gesichts und der Beine, Übelkeit und Osteopenie. Andere gravierende Nebenwirkungen wie Sepsis, pulmonäre Thromboembolie oder plötzliche Todesfälle wurden beobachtet (White 1987a). Bei einem Hund löste diese Therapieform einen permanenten Diabetes mellitus aus; möglicherweise befand er sich aber bereits vor der Therapie in einem prädiabetischen Status (Jeffers 1991a).
Die Stosstherapie sollte nicht als Standardtherapie, sondern als Option für Patienten, die auf das übliche Protokoll nicht reagieren, angewendet werden (Behrend 1997a).
Therapie mit GK-Kombinationspräparaten
In der Praxis werden GK-Antibiotika-Kominationspräparate häufig verwendet. Es konnte bisher jedoch noch nicht schlüssig bewiesen werden, dass solche Kombinationen eine bessere Wirksamkeit gegenüber einer alleinigen antibiotischen Therapie aufweisen. Wegen der schon nach kurzer Therapiedauer nachweisbaren GK-Nebenwirkungen, der unterschiedlichen pharmakokinetischen Eigenschaften der Antibiotika (AB) und GK, der möglichen Resistenzprobleme (zu niedrige Dosierung für adäquate bakterizide/bakteriostatische Wirkung der AB), der Schwierigkeit der adäquaten Dosierung und des negativen Nutzen-Risiko-Verhältnisses sind solche Kombinationen, insbesondere für den systemischen Gebrauch, abzulehnen (Ungemach 1992a; Kietzmann 2002b).Therapeutisch vertretbar ist die initiale Anwendung von GK kombiniert mit Antibiotika (oft Neomycin oder Gentamicin), Antimykotika oder Antiparasitika zur schnellen Abschwellung und Suppression der Entzündugnsymptome (z.B. Exsudation, Juckreiz) bei infektiösen oder parasitären Hauterkrankungen (z.B. Otitis externa bedingt durch Malassezia, Hefen und/oder Milben) (Rosychuk 1989a; McKeever 1997a). Die Behandlung der Otitis externa beim Hund mit einem Prednisolon-Miconazol-Polymyxin B-Kombinationspräparat erzielte gute klinische Resultate (Studdert 1991a). Es ist aber sobald wie möglich mit der ätiologischen Therapie fortzufahren, für welche die Bedingungen (Elimination von Erregern) nach einer Abschwellung besser gegeben sind (McKeever 1997a).
Therapie mit Depotpräparaten
Depotpräparate (z.B. Kristallsuspensionnen) sollten äusserst selektiv, d.h. kurzzeitig oder zu Beginn einer Langzeittherapie angewendet werden (Behrend 1997a; Feldmann 1996a). Der reduzierten Applikationsfrequenz (reduzierter Stress für das Tier) steht die schlechte Steuerbarkeit dieser Therapieform gegenüber. Die Resorption der Depotpräparate dauert teilweise Wochen bis Monate. Dies hat zur Folge, dass die HHN-Achse über einen langen Zeitraum supprimiert wird. Die Anwendung oraler Formulierungen mit kürzerer Wirkungsdauer ist aus folgenden Gründen zu bevorzugen: geringere Suppression der HHN-Achse, die Dosierung kann unmittelbar angepasst oder ausgeschlichen, und das Risiko für Nebenwirkungen reduziert werden (Behrend 1997a).Die intraläsionale Therapie
Mit der intraläsionalen Therapie werden GK direkt vor Ort appliziert. Bei Pferden kommt diese Therapie v.a. bei entzündlichen Veränderungen des Bewegungsapparats (Bursa, Sehne) in Frage (Harkins 1993b). Rennpferde können lokal entzündete Stellen entwickeln, die auf anatomische Fehlstellungen und extreme Belastungen während des Rennens zurückzuführen sind (Harkins 1993b). Die Möglichkeit der spezifischen und effizienten Unterdrückung dieser lokalen Entzündungsherde führte zu einem weitverbreiteten Gebrauch der GK in der Pferdemedizin (McKay 1976a).Die intraartikuläre Injektion
GK reduzieren entzündungsbedingte Gelenksergüsse, wirken schmerzlindernd und führen zu einer besseren Beweglichkeit des Gelenks. Diese Therapieform hat jedoch v.a. palliative Wirkung. Durch intraartikuläre GK Applikation kann der Heilungsprozess verzögert und der Krankheitsprozess verschlimmert werden (Sewall 1995a).Nutzen und Risiko sollten speziell bei dieser Therapieform genau abgewogen werden (Balch 1977a; Gibson 1977a; Moskowitz 1970a; Behrens 1975a).
Es gelten die folgenden Prinzipien:
| - | Asepsis ist absolut essentiell - Injektion unter Antibiotikaschutz ist zu erwägen |
| - | Kontraindikationen: Infektion, struktureller Defekt (Fraktur oder Instabilität des Gelenks), vorhergehende Injektionen ohne Therapieerfolg. |
| - | Ein behandeltes Tier sollte innerhalb von 4 (Chen 1992a) bzw. 8 Wochen (Ungemach 2003a; Harkins 1993b) keiner chirurgischen Behandlung unterzogen werden. |
| - | 30 Tage Erhohlungszeit; es besteht die Gefahr degenerativer Veränderungen am Gelenk nach zu frühem Trainingsbeginn, da die physiologische Schmerzbarriere aufgehoben wird. Eine Steroid-Arthropathie (aseptische Knochennekrose, Zusammenbruch der Gelenksoberfläche) wäre die mögliche Folge (Ungemach 2003a). |
| - | Zu erwartende Nebenwirkungen: Suppression der HHN-Achse, GK-Arthropathie, das Risiko für Infektionen und Laminitis (Hufrehe) ist erhöht (Harkins 1993b). |
| - | Das Risiko für Nebenwirkungen steigt bei häufiger Applikation und bei Verwendung von Kristallsuspensionen (Ungemach 2003a). |
Folgende Wirkstoffe werden zur intraartikulären Anwendung eingesetzt: Triamcinolonacetonid, Betamethasonacetat, Betamethasonnatriiumphosphat, Methylprednisolonacetat, Flumethasonacetat, Dexamethason und Dexamethason-21-Dinatriumphosphat (Harkins 1993b).
Therapie von Augenkrankheiten
GK können zur Behandlung entzündlicher, nicht-infektiöser, allergischer bzw. immunbedingter Augenerkrankungen eingesetzt werden. Durch ihre entzündungshemmende und immunsuppressive Wirkung kann die Blut-Augenbarriere stabilisiert werden, was den Austritt von Protein in das Augenkammerwasser reduziert. Weiter wird die äusserst unerwünschte Narbenbildung im Bereich der transparenten Strukturen des Auges verhindert (Martin 1994a; Ferguson 2001a; Miller 1995b; Stades 1998a).So wichtig wie die Wahl des Wirkstoffes, sind die Applikationsart und die galenische Formulierung bzw. die pharmakokinetischen Eigenschaften des Medikaments. Trotz der höheren antiinflammatorischen Potenz von Betamethason, zeichnet sich Prednisolonacetat durch eine bessere Penetration der Kornea aus und ist daher geeigneter, eine Uveitis oder nicht ulzerative Keratitis zu behandeln (Löscher 1999e).
Mögliche Komplikationen sind (Martin 1994a; Smeeth 2003a):
| - | gehäuftes Auftreten von Pilzinfektionen beim Pferd |
| - | Aktivierung latenter Herpesvirusinfektionen bei der Katze |
| - | Korneaulkus |
| - | Posteriore subkapsuläre Katarakt |
| - | Glaukom |
| - | Verschlechterung des Zustandes beim Vorliegen bakterieller Infektionen |
Die lokale Therapie von Augenkrankheiten
Indikationen zur lokalen Anwendung von GK sind Erkrankungen der Augenlider und der Konjunktiven, sowie Entzündungen der Kornea und der vorderen Augenkammer.Lokal applizierte Prednisolonacetat- und Dexamethason-Alkoholformulierungen penetrieren durch die Hornhaut und erreichen im Kammerwasser in therapeutisch ausreichenden Konzentrationen zur Behandlung einer Uveitis (Gränitz 2003a). Eine weitere Möglichkeit zur Therapie einer akuten oder chronischen, nichtinfektiösen Entzündung im Bereich der Bindehaut und der vorderen Augenabschnitte sind Augensalben mit 0,5 - 2,5% Hydrocortoson-21-Acetat (Ungemach 2003b).
Acetate weisen die besten Penetrationseigenschaften auf; gefolgt von Alkoholformulierungen und GK-Phosphaten (Miller 1995b). Der Vergleich verschiedener GK-haltiger Augenpräparate ergab, dass zwar Betamethasonnatriumphosphat (0,1%) nicht die gleich hohen Kammerwasserkonzentration wie Dexamethason als 0,1%ige Alkoholformulierung, Prendisolonnatriumphosphat (0,5%) oder Prednisolonacetat (1,0%) erreicht. Dafür weist Betamethasonnatriumphosphat (0,1%) eine längere Halbwertszeit auf, und somit reichen zwei bis drei Behandlungen pro Tag aus, um genügend hohe Wirkstoffspiegel im Kammerwasser zu erreichen (Watson 1990a; Watson 1988b; McGhee 1989a; McGhee 1990a).
Augensalbe und Augentropfen können mehrmals täglich während maximal 7 Tagen in den Lidbindehautsack des erkrankten Auges appliziert werden (Ungemach 2003b). In akuten Fällen (z.B. akute Uveitis) sollte zu Beginn alle 2 Stunden ein schnellwirkendes GK eingesetzt werden (Gränitz 2003a).
Vorteile:
| - | hohe Wirkstoffkonzentrationen vor Ort bei reduzierten systemischen Nebenwirkungen, insbesondere die Suppression der HHN-Achse (Roberts 1984a; Leibowitz 1974a; Miller 1995b) |
| - | Durch subkonjunktivale Injektionen von Depotpräparaten können epitheliale Barrieren schnell passiert und damit unmittelbar nach der Injektion hohe Wirkstoffspiegel, insbesondere in der vorderen Augenkammer, erreicht werden. Zudem muss das Medikament wesentlich weniger häufig appliziert werden (Martin 1994a). Triamcinolon oder Betamethason werden dem Methylprednisolon vorgezogen, weil letzteres bei 3 Hunden zur Ausbildung von Granulomen an der Injektionsstelle geführt hat (Miller 1995b; Fischer 1979a), wobei auch Triamcinolon im Zusammenhang mit einer Granulombildung erwähnt wird (Allen 1993a). Mit subkonjunktivalen Injektionen von Depotpräparaten treten zudem häufiger systemische Nebenwirkungen auf (Regnier 1982a). |
Nachteile:
| - | Es werden nur auf der Augenoberfläche bzw. bis zur Iris und zum Ziliarkörper therapeutisch wirksame Konzentrationen erreicht (Martin 1994a). |
| - | Schnelles Wegspülen des Medikaments durch die Tränenflüssigkeit wird der Therapieerfolg reduziert (Löscher 1999e). |
| - | Der Wirkstoff wird nach lokaler Applikation nicht nur über die Schleimhäute resorbiert, sondern teilweise wird das durch den Tränennasengang abfliessende Medikament auch oral aufgenommen, was ebenfalls zu systemischen Nebenwirkungen führen kann (Roberts 1984a; Stades 1998a). |
Die systemische Therapie von Augenkrankheiten
Indikationen: Erkrankungen der hinteren Augenkammer sowie Augenabschnitte hinter der Linse, schwere intraokuläre Veränderungen oder Veränderungen, bei denen die lokale Applikation von GK kontraindiziert (z.B. Ulkus der Kornea) ist (Gränitz 2003a).Die Blut-Augenschranke kann bezüglich Wirksamkeit der GK-Therapie ein limitierender Faktor sein. Sämtliche Prednisolonderivate durchdringen nach systemischer Applikation die Blut-Kammerwasser-Schranke gleich gut. Therapeutische Wirkstoffkonzentrationen werden im Kammerwasser während zwei bis drei Stunden erzielt (Martin 1994a).
Therapie von Hautkrankheiten
Viele Hautkrankheiten (z.B. akute, oberflächliche, nicht-infetktiöse und allergische Dermatitiden, akrale Leckdermatitiden, Otitiden) können lokal mit GK therapiert werden. Ziel der lokalen GK-Therapie ist die gezielte Applikation auf das betroffene Hautareal, was zu einer Reduktion der systemischen Nebwirkungen führt. Um ein Ablecken des Präparats zu verhindern, kann die behandelte Stelle mit Verbänden oder Gaze abgedeckt werden; dies kann jedoch zu einer erhöhten Resorptionsrate des Wirkstoffes führen. Mit einer ebenfalls erhöhten Wirkstoffaufnahme ist bei der Behandlung gut durchbluteter Hautareale (Kopf- oder Genitalbereich), sowie umfangreicher Hautläsionen, zu rechnen (Pflugshaupt 1988a; Ungemach 2003b).Grundregeln zur Anwendung von Dermatokortikoiden
| - | Primär ist die zugrunde liegende Krankheitsursache (z.B. Allergie) zu diagnostizieren und spezifisch zu therapieren (Rosychuk 1989a). |
| - | zu Beginn hochwirksame GK verwenden |
| - | falls möglich, nicht länger als 2 Wochen therapieren |
| - | Das Arzneimittel (Fett-Salbe, Crème, Lotion, Emulsion) soll der zu behandelnden Hautstelle angepasst sein (Bigler 2001a): für die fette, seborrhoische Haut ist die fettarme Crème-Grundlage, und für den trockenen, sebostatischen Hauttyp eine lipidreiche Fettcrème zu verwenden. |
| - | grossflächige Dermatosen mit oralen GK behandeln |
| - | Zur längerfristigen Behandlung oder Kontrolle von lokalem Juckreiz werden Hydrocortison- (0,5 - 1,0%) oder Prednisolonpräparate (0,5%) bevorzugt (Bigler 2001a). |
| - | Bei akuten Dermatitiden sollte Hydrocortisoncrème (1,0%) anfangs zweimal täglich aufgetragen werden. Mit einer einzelnen Applikation an den folgenden Tagen scheint eine genügend hohe Wirkstoffkonzentration erreicht zu werden. Auf Kosten der geringeren Effektivität, zeichnet sich dieser Wirkstoff durch ein reduziertes Nebenwirkungspotential aus (Bigler 2001a; Aalto-Korte 1995a). |
Werden GK über längere Zeit appliziert, wird die behandelte Hautstelle dünner (siehe Unerwünschte Wirkungen), was zu einer vermehrten und ungewollten Resorption und somit systemischen Wirkungen führen kann (Aalto-Korte 1995a).
Einteilung der Dermatokortikoide
In der Humanmedizin werden topische GK anhand ihrer Wirkungsstärke mittels Vergleichstest in 7 Klassen eingestuft; Klasse 1 sind die potentesten Formulierungen (Smith JG Jr 1976a; Wyatt 2001a). Ein üblicher Test ist der sog. "Stoughton-McKenzie Vasokonstriktionstest", bei welchem nach der topischen Applikation die GK-induzierte Vasokonstriktion verschiedener Wirkstoffe auf einem bestimmten Hautareal verglichen wird (Barry 1974a; Stoughton 1992a). In einem weiteren Testsystem wird der entzündungshemmende Effekt verschiedener Wirkstoffe am experimentell induzierten Ohrödem mit einem stark reizenden Öl (Crotonöl) bei der Ratte verglichen (Iizuka 1981a).In der Veterinärmedizin werden 4 Stärkeklassen verwendet: schwach bis mässig, mittelstark, stark und sehr stark (Wyatt 2001a).
schwache bis mässig starke GK:
| - | Dexamethason 0,005% (Prurivet® ) |
| - | Resocortol-17-butyrat 0,1% (Pruban® ) |
| - | Hydrocortison-21-acetat 0,1% (Corticutine® ) |
| - | Methylprednisolon-21-acetat 0,25% |
| - | Prednisolon 0,25 - 2% |
mittelstarke GK:
| - | Dexamethason-21-acetat 0,1% (Aurizon® ) |
| - | Triamcinolonacetonid 0,025% |
| - | Flumethason-21-pivalat |
starke GK:
| - | Triamcinolonacetonid 0,1% (Panolog®, Oribiotic®) |
| - | Betamethason-21-valerat 0,1% (Fuciderm®) |
| - | Betamethason-17-21-dipropionat 0,5% |
| - | Hydrocortison-17-butyrat 0,1% |
sehr starke GK:
| - | Clobetasol-17-Propionat 0,5% |
| - | Diflucortolon-21-valerat 0,3% (Ungemach 2003b; Wyatt 2001a). |
Es existiert eine Vielzahl von GK, die auch ohne Veresterung, also in freier Form, sehr schlecht resorbierbar sind, und daher nur lokal appliziert werden. Beispiele sind Clobetasol, Diflucortolon, Fluocinolon, Flupredniden, Fluorometholon, Halcinonid, Desonid oder Momethason (Pflugshaupt 1988a).
Die Penetrationsfähigkeit des Wirkstoffes hat einen grossen Einfluss auf die Wirksamkeit eines Präparates. Sie ist ihrerseits von vielen Faktoren abhängig, wie z.B.: Fettlöslichkeit sowie Konzentration des Wirkstoffes, Art des GK-Esters, physiologischer Zustand der Haut, Galenik des Präparats, Lokalisation des zu behandelnden Hautareals und Verbandstechnik (Goa 1988a). Durch die Kombination von GK mit Penetrationspromotoren wie DMSO oder Harnstoff kann eine bessere Tiefenwirkung erreicht werden (Rosychuk 1989a; McKeever 1997a; Bigler 2001a; Wohlrab 1982a; Wohlrab 1990a).
Je grösser die veränderte Hautstelle ist und umso länger therapiert wird, desto weniger potente Formulierungen sollten zur Anwendung kommen. Mögliche Nebenwirkungen sind: erhöhte Leberenzymwerte und reduzierte Ansprechbarkeit der Nebennierenrinde auf eine ACTH-Stimulation (McKeever 1997a).
Indikationen zur Anwendung von Dermatokortikoiden
| - | akute, oberflächliche, nicht-infetktiöse Dermatitiden (v.a. allergische) |
| - | seborrhoische Dermatitis |
| - | akrale Leckdermatitis |
| - | Akanthose |
| - | chronische Ekzeme allergischer Genese |
| - | Otitis externa |
| - | Intertrigo |
| - | starker Pruritus |
| - | Narbenkeloide |
| - | unterstützend bei Kollagenosen und Autoimmunerkrankungen unter Mitbeteiligung der Haut: Pemphigus-Komplex, Pemphigoid, Panniculitis, Dermatomyositis (Ungemach 2003b; Bigler 2001a) |
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