Eigenschaften
Polymyxin B (Base)
Polymyxin B (PMB) ist ein natürlich vorkommendes kationisches zyklisches Dekapeptidantibiotikum (Hoeprich 1970a; Weber 1979a; Ziv 1978b), welches von Bacillus polymyxa gebildet wird (Ainsworth 1947a; Bergan 1982a; Benedict 1947a; Schröder 1992a). Der natürliche Lebensraum dieses weit verbreiteten Bakteriums ist der Erdboden (Swift 1948a). Benedict und Langlykke waren die Ersten, welche 1947 berichteten, dass dieser Mikroorganismus antibiotisch wirksame Produkte bildet (Benedict 1947a). Kurz darauf wurde das gleiche Bakterium unter dem Namen Bacillus aerosporus (Synonym von Bacillus polymyxa) beschrieben und die von ihm gebildeten Antibiotika Aerosporin oder Bacillosporin genannt (Ainsworth 1947a); jedoch ist diese Substanz identisch mit PMB (Benedict 1947a; Bergan 1982a).Bei PMB handelt es sich um eine amphipathische (Vaara 1983a; Berg 1998a; Berg 1996a; Kroker 2002a) stark geladene, polare, schwache Base (Paulus 1964a; Brownlee 1948a) mit einem pKa von 8,9 (Bergan 1982a) bzw. über 10. PMB ist positiv geladen (El Mashak 1980a) und seine Nettoladung beträgt unter physiologischen Bedingungen (Storm 1977a; Vaara 2008a) +5 (Hancock 1999a; Berg 1998a; Berg 1996a). Seine Lipidlöslichkeit ist sehr eingeschränkt. Diese Eigenschaft sowie sein relativ hohes Molekulargewicht von je nach Autor 1'100 (Moore 1984b) bis 1'500 (Stutchfield 1986a; Berg 1998a; Ziv 1982c; Berg 1996a) sind verantwortlich für seine eingeschränkte Fähigkeit biologische Membranen wie die Blut-Milch-Schranke (Ziv 1975a) zu durchdringen (Ziv 1982c). PMB ist ein schwach gelbliches Pulver (Plempel 1969a), welches in Wasser (Dowling 2006b) oder physiologischer Kochsalzlösung bis zu einer Konzentration von 25 mg/ml (Jawetz 1961a) gut löslich ist; dies gilt auch in Methylalkohol. In vielen Alkoholen sowie organischen Lösungsmitteln ist der Wirkstoff nur gering löslich (Plempel 1969a).
PMB ist eine Mischung aus Polymyxin B1 (PMB1) und Polymyxin B2 (PMB2) (O'Neil 2001a; Evans 1999a); diese unterscheiden sich nur in der Art der Säurekomponente (Hausmann 1954a). PMB1 besteht aus L-α,γ-Diaminobuttersäure, L-Threonin, D-Leucin, D-Phenylalanin und 6-Methyloctansäure (Plempel 1969a; Wilkinson 1964a; Hausmann 1956a). Sein Molekulargewicht beträgt 1'201 - 1'203 (Plempel 1969a; O'Neil 2001a) und die Summenformel lautet C56H98N16O13 (Bergan 1982a; O'Neil 2001a). Pepsin scheint auf PMB1 keine Wirkung zu haben und Trypsin wirkt, wenn überhaupt nur sehr langsam (Hausmann 1956a). PMB2 besitzt ein Molekulargewicht von 1'189,45 (O'Neil 2001a) und seine Summenformel lautet C55H96N16O13 (Bergan 1982a; O'Neil 2001a).
Die Aminosäuresequenz dieses verzweigten Antibiotikums wurde von Hausmann (Hausmann 1956a) sowie Biserte und Dautrevaux (Biserte 1957a) abgeklärt und durch die Arbeit von Vogler et al. bestätigt (Vogler 1961a). Das Peptid enthält 6 α,γ-Diaminobuttersäurereste (Paulus 1964a), 4 davon im zyklischen Heptapeptidring (Feingold 1974a), 2 Threoninreste sowie je 1 Leucin- und 1 Phenylalaninrest. Der endständige Diaminobuttersäure- und der Phenylalaninrest weisen die D-Konformation auf; alle anderen Aminosäuren gehören zur L-Serie. Die Seitenkette ist an einer γ-Aminogruppe des zyklischen Heptapeptides gebunden (Paulus 1964a). Eine D-6-Methyloctansäure (Feingold 1974a; Paulus 1964a) ist vorhanden und über eine Amidbindung mit der α-Aminogruppe des endständigen Diaminobuttersäurerestes verbunden (Paulus 1964a). Die funktionell aktiven Gruppen sind die γ-Aminogruppen des Peptidteiles (HsuChen 1973a; Nakajima 1967a). Das PMB-Molekül weist 2 hydrophobe Bereiche auf und zwar den Fettsäureteil am N-Ende sowie das D-Phe-Leu-Segment im Peptidring (Tsubery 2002a). PMB besitzt die gleiche Struktur wie Colistin, enthält aber D-Phenylalanin anstelle von D-Leucin (Falagas 2005a; Pristovsek 1999a) an der Stelle 6 (Lewis 2004a).
PMB weist in wässrigen Lösungen einen pH-Wert von 5,0 - 7,5 auf (Plempel 1969a). Das Wirkungsoptimum des PMB liegt bei einem pH-Wert von 6,2 - 7,5. Im alkalischen Bereich ab pH-Wert 8 nimmt die Wirkung ab (Plempel 1969a).
Die Standardisierung von PMB wird in internationalen Einheiten (IU) sowie oft auch auf Gewichtsbasis angegeben (Plempel 1969a). 1 mg reines PMB (Base) entspricht 10'000 IU PMB (Segal-Maurer 1999a; McEvoy 1992a; Plempel 1969a; Landman 2008a).
Polymyxin B-Sulfat
PMB wird in der Sulfat-Form verwendet (Kroker 2003d; Plempel 1969a; Everett 1980a; Kroker 1999b), welches auch die mikrobiologisch aktive From ist (Evans 1999a). Es wurden bis zu 13 verschiedene PMB-Sulfat-Komponenten identifiziert und die Zusammensetzung der im Handel erhältlichen Präparate unterscheidet sich je nach Hersteller (Elverdam 1981a).Es handelt sich um ein weisses (Bergan 1982a) bis cremfarbiges, geruchloses, hydrophiles Pulver (Ziv 1981c; McEvoy 1992a) mit einem bitteren Geschmack (Bergan 1982a). Der Wirkstoff ist in Wasser sowie 0,9% Natriumchlorid gut löslich, aber kaum löslich in Alkohol (McEvoy 1992a) und sehr wenig löslich in Aceton, Chloroform sowie Äther. Das Sulfat ist in wässrigen Lösungen vollständig dissoziiert (Ziv 1981c). Wässrige PMB-Sulfat-Lösungen besitzen einen pH-Wert von 5 - 7,5 (McEvoy 1992a). Bei einem sauren pH-Wert von 2 bis 6 sind wässrige PMB-Sulfat-Lösungen relativ stabil. Darüber sind die Lösungen der gelösten Salze viel weniger stabil als im trockenen Zustand (Orwa 2002a).
Polymyxin B-Methansulfonat
Polymyxin B-Methansulfonat-Natrium ist ein Derivat des PMB-Sulfats und wird durch Umwandeln der freien Aminogruppen zu Methansulfonsäureradikale durch Behandlung des basischen Polypeptids mit Formaldehyd sowie Natriumbisulfit (Sulfomethylierung) gebildet (Clifford 1961a). Es handelt sich um eine weniger toxische Form des Wirkstoffes (al-Khayyat 1973b). Diese Reaktion führt zu neuen Derivaten, welche den grössten Teil der antibakteriellen Aktivität behalten (al-Khayyat 1973a; Logemann 1955a).Der Wirkstoff ist wasserlöslich und in organischen Lösungsmitteln kaum löslich. Die Anzahl an veresterten Aminogruppen ist dafür entscheidend. Mit steigendem Grad an Methylsulfonierung kommt es in-vitro zu einer Abnahme der antibiotischen Wirksamkeit (Ziv 1981c).
Lagerung / Stabilität
Polymyxin B (Base)
Polymyxin B (PMB) ist als Pulver gut haltbar und stabil (Plempel 1969a). Gelöst ist der Wirkstoff thermostabil, insbesondere bei einem pH-Wert zwischen 3 - 5. In stark saurem sowie alkalischem Milieu findet eine rasche Inaktivierung statt. Bei 4°C ist eine PMB-Lösung ungefähr 14 Tage stabil (Plempel 1969a).Polymyxin B-Sulfat
Im Handel erhältliches steriles PMB-Sulfat-Pulver sollte lichtgeschützt sowie bei Temperaturen unter 30°C gelagert werden. Wässrige PMB-Sulfat-Lösungen mit einem pH-Wert von 5 - 7,5 können für 6 bis 12 Monate bei 2 - 8°C ohne nennenswerten Wirksamkeitsverlust aufbewahrt werden. Der Wirkstoff sollte nicht in alkalischen Lösungen aufbewahrt werden, da er in solchen Lösungen weniger stabil ist. PMB-Sulfat wird durch stark saure oder alkalische Lösungen inaktiviert (McEvoy 1992a).Augensalben, welche PMB-Sulfat, Neomycin sowie Bacitracin enthalten, sollten im Kühlschrank bei Temperaturen zwischen 2 - 8°C aufbewahrt werden (Demuth 2008a).
Kompatibilität
Polymyxin B (Base)
Polymyxin B (PMB) ist mit vielen Wirkstoffen inkompatibel, inklusive Amphotericin B, Cephalothin-Natrium, Chloramphenicolnatriumsuccinat, Chlorothiazid-Natrium, Natrium-Heparin, Nitrofurantoin-Natrium, Penicilline, Prednisolon-Natriumphosphat sowie Tetracycline (McEvoy 1992a). Siehe auch unter Colistin.Polymyxin B-Sulfat
In Lösungen ist Polymyxin B-Sulfat mit folgenden Wirkstoffen inkompatibel: Ampicillin, Cephalotin, Tetracyclin, Oxytetracyclin, Nitrofurantoin, Chloramphenicol, Chlortetracyclin (Kroker 2003a) sowie mit Kalzium- und Magnesiumsalze (McEvoy 1992a).Es kann keinerlei Haftung für Ansprüche übernommen werden, die aus dieser Webseite erwachsen könnten.