Betablocker

 

2. Quellen

-	Beim Menschen werden Betablocker häufig zur Behandlung des systemischem Bluthochdrucks, einer koronaren Herzkrankheit, von Tachyarrhythmien, Migräne, gutartigem essentiellem Zittern, Angstzuständen, Hyperthyreose und Glaukom (topische Augenpräparate) eingesetzt.
-	Bei Tieren werden sie zur Behandlung der hypertrophen Kardiomyopathie der Katzen und bei Hunden und Katzen gegen Tachyarrhythmien, systemischem Bluthochdruck und Glaukom angewendet.

 

3. Kinetik

Die meisten Betablocker werden oral schnell resorbiert.
 
Limitierte Daten für Hunde und Katzen:

Beta­blocker	Adreno­zeptor-Blockade	Orale Bio­verfüg­barkeit	Zeit­punkt des maxi­malen Blut­spiegels	Plasma­protein­bindung	Lös­lich­keit	Ver­tei­lungs­volumen (L/kg)	Meta­bolis­mus	Elimi­nation	Plasma­halbwerts­zeit
Atenolol	β1-selektiv, bei höheren Dosie­rungen β2-Blockade möglich	bis 90% (Katze)		5-15%	wasser­löslich, log P 0.16		minimale hepatische Bio­trans­formation	40-50% unverädert renal; Rest unverändert biliär	3.2 h (Hund) 3.7 h (Katze)
Carvedilol	β-nicht-selektiv, α1-selektiv	3-23%	1 h (Katze, oral)		log P 3.8	ca. 1.4 (Hund)			100 min (Hund, oral) ca. 4.5 h (Katze, oral)
Esmolol	β1-selektiv, ultra­schnell wirk­sam		steady-state 5 min nach i.v.-Bolus; 20-30 min nach Beginn konstanter Infusion		log P 1.7	gross	im Blut durch Ester­asen schnell meta­boli­siert		10 min; Wirk­dauer nach Infusionsende 20 min (Hund)
Metoprolol	β1-selektiv, bei höheren Dosie­rungen β2-Blockade möglich	schnell und voll­ständig resorbiert, hoher First-Pass-Effekt mit redu­zierter Biover­fügbar­keit		5-15%	log P 2.15		hepatische Bio­trans­forma­tion	primär renal	1.6 h (Hund) 1.3 h (Katze)
Propranolol	β-nicht-selektiv: β1 und β2	nur 2-27% (Hund), da schneller First-Pass-Effekt in der Leber			log P 3.48		hepatische Bio­trans­forma­tion	< 1% un­ver­ändert renal	0.77-2 h (Hund)
Sotalol	β-nicht-selektiv & Klasse III-Anti­arrhyth­mikum (Kalium­kanal­blocker)	Futter kann die Bio­verfüg­barkeit ver­ringern		keine (virtuell)	geringe Lipid­löslich­keit, log P 0.24			primär renal; grösstenteils unverändert	5 h (Hund)

 
Humaninformationen:

Betablocker	Adreno­zeptor-Blockade	ISA*	Membran­stabili­sierende Wirkung	Vaso­dilatie­rende Wirkung	Lipid­löslich­keit	Protein­bindung	Orale Biover­fügbar­keit	Plasma­halb­werts­zeit in Stunden­zeit	Meta­bolis­mus	Ver­teilungs­volumen (L/kg)
Acebutolol	β1	ja	ja	nein	gering, log P 1.71	25%	40%	2-4	hepa­tisch/­renal	1.2
Betaxolol (Ophthal­mika & Tab­letten)	β1	nein	ja	ja (Calcium­kanal-Blockade)	gering, log P 2.81	50%	80-90%	14-22	hepa­tisch/­renal	n. a.
Bisoprolol	β1	nein	nein	nein	gering, log P 2.2	30%	80%	9-12	hepa­tisch/­renal	n. a.
Bucindolol	β1, β2	β2-Ago­nismus		ja (β2-Ago­nismus)	mässig, log P 3.3		30%	8 ± 4.5	hepa­tisch	n. a.
Carteolol (Ophthalmika)	β1, β2	ja	nein	ja (β2-Ago­nismus & NO ver­mittelt)	gering, log P 1.1	30%	85%	5-6	renal	n. a.
Celiprolol	α2, β1	β2-Ago­nismus		ja (β2-Ago­nismus)	gering, log P 1.9	22-24%	30-70%	5	hepa­tisch	n. a.
Labetalol	α1, β1, β2	nein	gering	ja (α1-Anta­gonismus)	mässig, log P 2.7-3.1	50%	20-33%	4-8	hepatisch	9
Levobunolol (Ophthalmika)	β1, β2	nein	nein	nein	log P 2.4	n. a.	n. a.	6	n. a.	n. a.
Metipranolol (Ophthalmika)	β1, β2	nein	nein	nein	log P 2.66	n. a.	n. a.	3-4	n. a.	n. a.
Nadolol	β1, β2	nein	nein	nein	gering, log P 0.81	20-30%	30-35%	10-24	renal	2
Nebivolol	β1	nein		ja (NO vermittelt?)	mässig, log P 4.18	98%	12-96%	8-32	hepa­tisch	10-40
Oxprenolol	β1, β2	ja	ja	nein	mässig, log P 2.1	80%	20-70%	1-3	hepa­tisch	1.3
Penbutolol	β1, β2	ja	nein	nein	hoch, log P 4.15	90%	ca. 100%	5	hepa­tisch/­renal	n. a.
Pindolol	β1, β2	ja	gering	nein	mässig, log P 1.75	50%	75-90%	3-4	hepa­tisch/­renal	2
Timolol (Ophthalmika)	β1, β2	nein	nein	nein	mässig, log P 1.8	60%	75%	3-5	hepa­tisch/­renal	2

*) ISA: Intrinsische sympathomimetische Aktivität oder partielle agonistische Aktivität (PAA), meist unerwünscht, da sie eine verminderte kardiale Wirksamkeit und eine Erhöhung des Gefässwiderstandes zur Folge hat.

 

4. Toxisches Prinzip

-	Betablocker weisen eine geringe Sicherheitsspanne auf.
-	Durch die kompetitive Hemmung, vorrangig über β1-Rezeptoren im Herzen, verringern sie die Wirkung der Katecholamine und wirken negativ inotrop, chronotrop, dromotrop und bathmotrop. Es kommt zu einer verringerten Sinus-Herzfrequenz, einer verlangsamten AV-Knoten-Überleitung, einem verminderten Herzzeitvolumen in Ruhe und bei Belastung, einem verringerten myokardialen Sauerstoffbedarf und verringerten Blutdruck. β1-Rezeptoren befinden sich auch im Auge, Fettgewebe und in den Nieren.
-	Die Blockade der β2-Rezeptoren kann zu einer Bronchokonstriktion oder einem Bronchospasmus und einer peripheren Vasodilatation führen, die eine Hypotonie zur Folge hat.
-	Die β2-adrenerge Stimulation erhöht die Insulinausschüttung, verursacht aber auch die Glukagonsekretion der Bauchspeicheldrüse und regt die hepatische Glykogenolyse und Glukoneogenese an, was zu einem Nettoanstieg der Glukose führt.
-	β2-adrenerge Antagonisten hemmen die Katecholamin-vermittelte Aufnahme von Kalium durch die Skelettmuskulatur und können zu einer leichten Erhöhung der Serum-Kalium-Konzentration führen.

 

5. Toxizität bei Labortieren

Die akute orale LD₅₀ ist wie folgt (in mg/kg Körpergewicht):

	Maus	Ratte
Bisoprolol	734	1116
Carvedilol		25
Celiprolol		3826
Metoprolol	870	2500-3470
Propranolol		660

 

II. Spezielle Toxikologie - Kleintier

1. Toxizität

-	Die Betablocker weisen eine geringe Sicherheitsspanne auf und können klinische Symptome wie Bradykardie, Hypotonie, Hypoglykämie, Hyperkaliämie, ischämische Nierenschäden, Krampfanfälle und Tod verursachen.
-	Es gibt weder ein Antidot noch eine Behandlungsstrategie für eine Überdosierung. Die Behandlung ist supportiv. Bei Hypotonie und Bradykardie können intravenöse Flüssigkeitsgabe, Atropin, Calcium, intravenöse Lipidemulsion, hochdosiertes Insulin und Glucose, Glukagon und Katecholamine eingesetzt werden.
-	Ein erhöhtes Risiko besteht bei Tieren mit vorbestehendem Herzleiden, Atemwegserkrankung und Hypoglykämie.

 

2. Latenz

Die Symptome treten im Allgemeinen innerhalb von 2-8 Stunden nach der Einnahme auf.
 

3. Symptome

3.1	Allgemeinzustand, Verhalten
	Apathie, Lethargie, Koma
3.2	Nervensystem
	Krampfanfälle
3.3	Oberer Gastrointestinaltrakt
	Keine Symptome
3.4	Unterer Gastrointestinaltrakt
	Keine Symptome
3.5	Respirationstrakt
	Bronchospasmus , Dyspnoe
3.6	Herz, Kreislauf
	Hypotonie, Bradykardie, kardiogener Schock
3.7	Bewegungsapparat
	Keine Symptome
3.8	Augen, Augenlider
	Keine Symptome
3.9	Harntrakt
	Oligurie wegen Hypoperfusion
3.10	Haut, Schleimhäute
	Keine Symptome
3.11	Blut, Blutbildung
	Hypoglykämie, Hyperkaliämie; metabolische Azidose: als Folge von Hypotonie und verminderter Perfusion; Azotämie: als Folge von Hypoperfusion der Nieren
3.12	Fruchtbarkeit, Jungtiere, Laktation
	Keine Symptome

 

4. Sektionsbefunde

Keine spezifischen Befunde.
 

5. Weiterführende Untersuchungen

-	Blutchemie: Hypoglykämie, Hyperkaliämie, Azotämie, erhöhte Leberenzyme.
-	EKG: Sinusbradykardie, AV-Block 1.-3. Grades, Verlängerung des PR- und QT-Intervalls oder des QRS-Komplexes.
-	Echokardiogramm: myokardiale Depression mit negativer Inotropie.

 

6. Differentialdiagnose

-	Überdosierung eines Calciumkanalblockers
-	Herzerkrankung mit sekundären Herzrhythmusstörungen
-	Überdosierung anderer kardiovaskulärer Wirkstoffe (z.B. Clonidin, Digoxin-Vergiftung)
-	Sick-Sinus-Syndrom
-	Atrioventrikuläre Nodalerkrankung
-	Intoxikation mit Baclofen-, Opiat-, α2-Agonisten- oder andere Sedativa
-	Intoxikation mit cholinergen Arzneimitteln

 

7. Therapie

7.1	Notfallmassnahmen

-	Kreislauf stabilisieren
-	Atmung stabilisieren
-	Krämpfe kontrollieren

 

7.2	Dekontamination und Elimination

-	Provozierte Emesis, innerhalb von 1-2 Stunden nach Einnahme bei asymptomatischen Patienten
-	Magenspülung: bei klinischen Symptomem oder der Einnahme grosser Mengen
-	Sofern guter Schluckreflex: Verabreichung von Aktivkohle mit einem Laxans, z.B. Carbodote, Trinklösung (24 g Carbo activatus/100 ml) oder Carbovit® (15 g Carbo activatus/100 ml), innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme; wiederholt bei Formulierungen mit verzögerter oder verlängerter Wirkstofffreisetzung
-	Darmspülung (GoLyteJy®): bei der Einnahme grosser Mengen von Formulierungen mit verzögerter oder verlängerter Wirkstofffreisetzung

 

7.3	Weitere symptomatische Massnahmen

-	Langsame, stufenweise Verabreichung einer Elektrolytlösung i.v. bei Hypotonie: kann bei Patienten mit Bradykardie unwirksam sein; vorsicht: bei kardiogenem Schock Flüssigkeitsüberlastung vermeiden!
-	Kontinuierliche EKG-Überwachung: zur Beurteilung von Erregungsleitungsanomalien.
-	Häufige Blutdrucküberwachung (indirekt oder direkt): zur Feststellung einer Hypotonie.
-	Zentralkatheter: für die häufige Überwachung des Blutzuckerspiegels.
-	Schutz der Atemwege und Unterstützung bei Atemdepression oder Krampfanfällen.

Atropin:

-	0.02-0.04 mg/kg Körpergewicht i.v. zur Behandlung einer Sinusbradykardie oder als Vorbehandlung für Therapien, die den Vagustonus erhöhen (z.B. provozierte Emesis, Magenspülung); die Bradykardien sind häufig resistent gegenüber Atropin!

Calcium:

-	wird bei Hypotonie und zur Wirksamkeitssteigerung einer hochdosierten Insulintherapie (HDI) eingesetzt; das ionisierte Calcium im Serum sollte auf dem 1.5- bis 2.0-fachen des Normalbereichs gehalten werden!:
-	Calciumgluconat 10%: 0.5-1.5 ml/kg Körpergewicht i.v., als langsamer Bolus über 5-10 Minuten, danach evtl. als konstante Infusion mit 0.5-1.5 ml/kg Körpergewicht/Stunde, je nach Bedarf anpassen, um die Wirkung aufrechtzuerhalten; das EKG sollte auf Bradykardie oder eine Verschlechterung der Reizleitungsblockade überwacht werden.
-	Calciumchlorid 10%: 0.15-0.50 ml/kg Körpergewicht langsam und streng i.v., Gewebeschäden infolge der Extravasation von Calciumchlorid können erheblich sein!, daher ist Calciumgluconat vorzuziehen, wenn kein zentraler Zugang gelegt werden kann.

Intravenöse Lipidinfusion (ILE):

-

Bei lipidlöslichen Betablockern (siehe Tabellen): bei Herzstillstand: schneller Bolus von 1.5 ml/kg Körpergewicht i.v., dann 0.25 ml/kg Körpergewicht/Minute während 30-60 Minuten i.v.; ohne Herzstillstand: 0.25 ml/kg Körpergewicht/Minute während 30-60 Minuten i.v. Die Therapie kann bei anhaltenden schweren klinischen Symptomen nach 4-6 Stunden, sofern die Lipämie abgeklungen ist, wiederholt werden. Wenn der Blutdruck weiter abfällt, kann die Infusion auf bis zu 0.5 ml/kg Körpergewicht/Minute erhöht werden.

Hochdosierte Insulintherapie (HDI) / Glucose-Infusion

-	Hyperinsulinämie-Euglykämie-Therapie: der genaue Wirkmechanismus ist nicht bekannt, vermutlich wird die kardiale Inotropie und die Perfusion durch die Erhöhung des Herzzeitvolumens verbessert, indem die Aufnahme und Verwertung von Kohlenhydraten als Energiequelle in den Herzmuskelzellen gefördert und die intrazelluläre Calciumkonzentration in den Herzmuskelzellen erhöht wird, was die Herzkontraktilität und das Herzzeitvolumen steigert.
-	Zuerst die Blutglukose-Serumkonzentration messen: 0.5 ml/kg Körpergewicht Glucose 50% i.v. verabreichen, wenn der Blutzucker < 100 mg/dl bei Hunden oder bei Katzen bei < 200 mg/dL bei Katzen liegt.
-	Normalinsulin: 1 i.E. (internationalen Einheit)/kg Körpergewicht i.v. als Bolus, gefolgt von 1 i.E./kg Körpergewicht/Stunde i.v. in einer konstanten Infusion. Die Infusion kann alle 30 Minuten um 0.5-1 i.E./kg Körpergewicht/Stunde bis zu einem Maximum von 10 i.E./kg Körpergewicht/Stunde erhöht werden. Dies ist die 10-fache Dosis, die bei der Behandlung der diabetischen Ketoazidose verwendet wird!
-	Verabreichung von Glucose (5-25%) zur Aufrechterhaltung der Euglykämie: normalerweise werden 2 g Glucose für jede verabreichte internationale Einheit Insulin benötigt; wird ein Gluose-Konzentrat (< 7.5%) verwendet, sollte es wegen der Hyperosmolarität über eine zentrale Venenkatheter verabreicht werden.
	Beispiel: Bei einem 10 kg schweren Hund wird mit 1 i.E./kg Körpergewicht/Stunde Insulin begonnen, indem 25 i.E./kg Körpergewicht Normalinsulin in einen 250 ml Beutel mit 0.9%iger Kochsalzlösung gegeben und bei 10 ml/Stunde laufen gelassen wird. Der Patient erhält 10 i.E./Stunde Insulin, so dass in dieser Stunde 20 g Glucose verabreicht werden muss (z.B. 80 ml/Stunde einer 25 %igen Glucoselösung).
-	Überwachung des Blutzuckerspiegels alle 10 Minuten, während die Insulindosis titriert wird, dann, sobald die Infusionsdosis stabil ist, alle 30-60 Minuten.
-	Stündliche Überwachung des Serumkalium-Spiegels und Substitution, wenn das Kalium unter 3 mmol/l fällt.
-	Wenn die Symptome der Betablocker-Vergiftung abgeklungen sind, Insulin um 1-2 i.E./kg Körpergewicht/Stunde reduzieren. Die Glucose-Verabreichung muss i.d.R. noch bis zu 24 Stunden nach Absetzen der Insulininfusion weitergeführt werden.

Glucagon

-	Wird traditionell zur Behandlung der Betablocker-Intoxikation, in Verbindung mit anderen Therapien, eingesetzt. Glucagon hat, durch die Stimulierung der Adenylcyclase, eine positive inotrope, chronotrope und dromotrope Wirkung auf die Herzmuskelzellen.
-	Dosis: 0.05-0.2 mg/kg i.v., als langsamer Bolus, ein Anstieg der Herzfrequenz sollte innerhalb weniger Minuten nach dem ersten Bolus auftreten. Werden nach 10-15 Minuten keine positive Wirkung auf die Herzfrequenz oder Blutdruck festgestellt, kann ein zweiter Bolus verabreicht werden. Erfolgt nach dem zweiten Bolus keine Reaktion, ist es unwahrscheinlich, dass die Glucagon-Therapie von Nutzen ist. Wird eine positive Reaktion festgestellt, sollte auf den Bolus eine konstante Glucagon-Infusion in einer Dosierung von 0.05-0.10 mg/kg Körpergewicht/Stunde folgen. Bei längerer Behandlung kann eine Tachyphylaxie (Toleranzentwicklung gegenüber Glucagon) auftreten.
-	Unerwünschte Wirkungen von Glucagon sine Übelkeit, Erbrechen, vorübergehende Hyperglykämie, deshalb soll mit einem Antiemetikum vorbehandelt werden.

Katecholamine

-	Dopamin, Dobutamin, Noradrenalin, Epinephrin, Phenylephrin und Isoproterenol können zur Behandlung der Hypotonie, in Verbindung mit anderen Therapien, erforderlich sein, wenn die Hypotonie auf andere Therapien nicht anspricht. Sie können heruntertitriert werden, sobald der Patient auf die Begleittherapien anspricht.
-	Das Katecholamin sollte so gewählt werden, dass es das kardiovaskuläre Defizit des Patienten behandelt. Die Verwendung von Medikamenten mit selektiver β- oder α-agonisierender Wirkung oder eine Kombination von Wirkstoffen kann bei Patienten sinnvoll sein, deren Hämodynamik durch verminderte Inotropie, Chronotropie und/oder Vasodilatation beeinträchtigt ist.

Vorsichtsmassnahmen:

-	Bei Tiere, die andere Antiarrhythmika wie Calciumkanalblocker oder Digoxin eingenommen haben, kann das Risiko für Bradyarrhythmien erhöht sein.

Extrakorporale Therapie

-	Die Hämodialyse kann wasserlösliche Betarezeptorantagonisten wie Atenolol, Esmolol, Sot-Alol, Acebutolol, Nadolol enfernen.

Patientenüberwachung:

-	Kontinuierliches EKG zur Überwachung der Herzfrequenz oder von Erregungsleitungsanomalien.
-	Blutzuckerspiegel und Elektrolyte sollten im Zuge der Titrierung der Therapie häufig überwacht werden.
-	Die Nierenwerte sollten einmal täglich überwacht werden.

 

8. Erwarteter Verlauf und Prognose

Die Prognose ist bei frühzeitigem Eingreifen in der Regel gut. Sprechen die Patienten nicht auf die Behandlung und entwickeln eine Koma, ist die Prognose verhalten bis schlecht.
 

9. Literatur

Budde JA & McCluskey DM (2023) Plumbs Veterinary Drug Handbook, 10^th Edition. Wiley-Blackwell, Hoboken NJ, pp. 103-106, 193-195, 270-272, 477-478, 1086-1089 & 1169-1171
 
Drugbank online (2024) https://go.drugbank.com/drugs (erfasst am 1.10.2024)
 
DrugFuture (2024) https://www.drugfuture.com/chemdata/sotalol.html (erfasst am 1.10.2024)
 
Hovda LR, Brutlag AG, Poppenga RH & Epstein SE (2024) Blackwell's five-minute veterinary consult clinical companion: small animal toxicology, 3rd edition. Wiley Blackwell, pp. 145-152
 
PubChem (2024) https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov