Absorption

Cyclosporin wird nach oraler Gabe nur schlecht resorbiert. Die Bioverfügbarkeit variiert stark zwischen den einzelnen Patienten und ist abhängig von der Formulierung (Plumb 2002a). So ist die Absorption der ultramikronisierten Form von Cyclosporin (Neoral^®, Atopica^®) wesentlich besser als die der traditionellen Formulierung (Sandimmune^®) (Robson 2003b).
 
Die Absorption wird durch entzündliche Veränderungen der Darmschleimhaut (z.B. bei IBD: Inflammatory bowel disease) nicht beeinflusst. Die Werte sämtlicher pharmakokinetischer Parameter sind bei gesunden Hunden und Hunden mit schwerer IBD identisch (Allenspach 2006a).
 

Verteilung

Cyclosporin ist in hohen Konzentrationen in der Leber, im Fettgewebe und in den Blutzellen zu finden. Es passiert die Blut-Hirn-Schranke nicht (Plumb 2002a; Quesniaux 1990a).
 

Plasmaproteinbindung

Im Plasma ist Cyclosporin zu mehr als 80% an Protein gebunden. Die Proteinbindung ist unabhängig von der Plasmakonzentration (zwischen 0,02 und 20 µg/ml), jedoch abhängig von der Temperatur (78% bei 4°C, 98% bei 37°C) (Quesniaux 1990a).
 

Metabolismus und Ausscheidung

Cyclosporin wird hauptsächlich in der Leber durch das Cytochrom P₄₅₀-System metabolisiert. Die beiden Hauptmetaboliten sind hydroxyliertes und N-demethyliertes Cyclosporin.
 
Die Metabolisierunsrate ist speziesabhängig. Während bei der Ratte nur 2 - 8% innerhalb von 30 Minuten umgewandelt werden, sind die Lebermikrosomen beim Hund sehr effizient und metabolisieren 70 - 100% in 30 Minuten (Whalen 1999a).
Bei einigen Spezies (Hund, Hamster, Kaninchen) wird Cyclosporin auch zu einem geringen Anteil in den Mikrosomen des Dünndarms metabolisiert.
 
Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich via Galle mit dem Kot. Weniger als 3% der verabreichten Dosis werden mit dem Urin eliminiert, davon sind weniger als 1% unverändert (Plumb 2002a; Whalen 1999a; Quesniaux 1990a).
 

Wirkstoffspiegel

Maximale Plasmakonzentration

Hund:	nach 5 mg/kg p.o.: 577,6 ng/ml (Robson 2003a)
	nach ca. 8 mg/kg p.o. als Mikroemulsion: 1689 ng/ml (Ford 1999a)
	nach 5 mg/kg/Tag über 3 Tage p.o.: 1046 ng/ml (Daigle 2001a)

 

Zeitpunkt der max. Plasmakonzentration

Hund:	1,4 h nach Applikation (Robson 2003a)
	1 h nach Applikation (Daigle 2001a)
	1,9 h (Ford 1999a)

 

AUC (Area under concentration versus time curve)

Hund:	nach ca. 8 mg/kg p.o. als Mikroemulsion: 12790 ng●h/ml (Ford 1999a)
	nach 5 mg/kg/Tag über 3 Tage p.o.: 43,2 µg●min/ml (Daigle 2001a)

 

Mittlere Residenzzeit (MRT)

Hund:

17,3 h (Daigle 2001a)

 

Verteilungsvolumen bei Steady-State

Hund:

6,8 l/kg (Daigle 2001a)

 

Terminale Halbwertszeit

Hund:

9,4 h (Robson 2003a)

 

Gemeinsame Gabe mit Ketoconazol

Ketoconazol ist ein potenter Hemmer des P₄₅₀-Enzyms der Lebermikrosomen und führt somit zu einer verlangsamten Biotransformation von Cyclosporin. Wird Cyclosporin gemeinsam mit Ketoconazol verabreicht, sind wesentlich niedrigere Dosierungen nötig (Dahlinger 1998a; Patricelli 2002a; O'Neill 2004a).
 
Bei der Koadministration von Ketoconazol in niedriger therapeutischer Dosis (13,6 mg/kg/Tag) kann die Cyclosporindosis um ca. 75% reduziert werden, was eine Kosteneinsparung von ca. 50% bedeutet.
Bei der Koadministration von Ketoconazol in subtherapeutischer Dosis (4,7 mg/kg) kann die Cyclosporindosis um ca. 38% reduziert werden, was eine Kosteneinsparung von ca. 24% bedeutet (Dahlinger 1998a).
 

Gemeinsame Gabe mit Fluconazol

Fluconazol ist ebenfalls ein potenter Hemmer des P₄₅₀-Enzyms der Lebermikrosomen und führt somit zu einer verlangsamten Biotransformation von Cyclosporin. Dies hat eine Steigerung der oralen Bioverfügbarkeit von Cyclosporin zur Folge. Multiple Applikationen von Fluconazol in therapeutischer Dosierung (ca. 4,3 mg/kg) erhöhen die maximale Blutkonzentration und die AUC von oral verabreichten Cyclosporin signifikant (Katayama 2008a).
 

Parameter	Cyclosporin 10 mg/kg p.o.	Fluconazol 4,3 mg/kg/Tag 10 Tage, am 10. Tag 10 mg/kg Cyclosporin p.o.
AUC1‑12 (ng●h/ml)	6784	13020
Cmax (ng/ml)	1437	2361
Tmax (h)	5,36	5,19
MRT (h)	3,96	4,46

 

Gemeinsame Gabe mit Cimetidin

Cimetidin verzögert zwar das Erreichen der maximalen Serumkonzentrationen von Cyclosporin, hat aber keinen weiteren Einfluss auf dessen pharmakokinetisches Verhalten (Daigle 2001a).