Therapiearten
Prinzipiell kann zwischen der Substitutionstherapie und der Pharmakodynamischen Therapie unterschieden werden (Neumann 1998a).Substitutionstherapie
Bei der primären (Morbus Addison), als auch bei der sekundären (ACTH-Mangel, GK-Entzugssyndrom) Nebennierenrindeninsuffizienz, kommen schnellwirkende und wasserlösliche GK mit ausreichender restlicher mineralokortikoider Wirkung zum Einsatz. Bei der akuten Addisonkrise werden initial z.B. Hydrocortisonnatriumsuccinat oder Prednisolonnatriumsuccinat verwendet (Nelson 1998a; Ungemach 2003a). Hydrocortison wird von anderen Autoren als Mittel der Wahl für diesen Einsatz vorgeschlagen. Es wird erwähnt, dass die Verwendung von Prednisolon oder Prednison nur bei gleichzeitig bestehender Entzündung sinnvoll ist (MacDonald 2000a). CAVE: Der Einsatz von Hydrocortison sowie Prednisolon/Prednison vor dem ACTH-Stimulationstest zur Bestimmung der endogenen Cortisolkonzentration kann zu Messfehlern führen, da Hydrocortison sowie Prednisolon/Prednison (im Gegensatz zu Dexamethason) mitgemessen werden (Lathan 2005a).Nach der initialen Therapie mit schnellwirkenden und wasserlöslichen GK können Hunde und Katzen vorübergehend mit Dexamethasonnatriumphosphat behandelt werden, bevor mit der oralen Therapie begonnen wird. Für die Langzeittherapie werden Mineralokortikoide (Desoxycorticosteronpivalat, Fludrocortisonacetat) in Kombination mit Prednison empfohlen, wobei 50% der Hunde nach einigen Monaten keine GK mehr benötigen (Nelson 1998a).
Pharmakodynamische Therapie
Für die folgenden Indikationsgebiete kann eine Anwendung von GK indiziert sein (MacDonald 2000a; Neumann 1998a; Ferguson 2001a; Behrend 1997a; Behrend 1995a):| - | Entzündungen (akute und chronische) |
| - | Immunsuppression bei Allergien und Immunkrankheiten |
| - | Intensiv- und Schocktherapie |
| - | Neoplasien |
| - | Einleitung von Geburt oder Abort |
| - | Neurologische Erkrankungen |
| - | Metabolische Erkrankungen |
Die Mehrheit der Indikationen bezieht sich auf antiinflammatorische und immunsuppressive bzw. antiallergische Wirkung der GK (MacDonald 2000a; Ferguson 2001a; Behrend 1997a).
Es folgt eine Übersicht von möglichen Indikationen für die Glukokortikoidtherapie, ohne die bereits erwähnte Substitutionstherapie. Bei vielen der aufgeführten Erkrankungen sind GK nicht das erste und einzige Mittel der Wahl. Eine Abgrenzung zwischen entzündlichen, allergischen/immunbedingten sowie übrigen Erkrankungen ist dabei nicht immer ganz klar zu ziehen (Adams 1974a; Neumann 1998a; Ferguson 2001a; Ammon 2000a):
Entzündungen
| - | akute, nicht-infektiöse Entzündungen des Bewegungsapparates (traumatische Arthritis, Tendinitis, Bursitis, Periostitis, Myositis oder eine Diskopathie); eine kurzfristige Anwendung von GK im Fall von schweren akuten Entzündungen (massive Einschränkung der Bewegungsfähigkeit des Patienten) ist therapeutisch vertretbar (Ungemach 2003a). |
| - | Palliativetherapie bei Gelenksdysplasien, chronischer Arthritis (wenn nicht-steroidale Entzündungshemmer nicht den gewünschten Erfolg bringen), sowie in der Tumortherapie; siehe Neoplasien (Adams 1974a; Plumb 2002a; Whitney 1973a). |
| - | Die meisten nicht-eitrigen Entzündungen der Augen, wie die anteriore sowie posteriore Uveitis, Keratitis, Retinitis sowie Konjunktivitis nach Ausschluss spezifischer Ursachen wie Fremdkörper, Infektionen Ulzera und Keratokonjunktivitis sicca (Martin 1994a; Miller 1995b; Hunter 1973a). Aufgrund einer stabilisierten Blut-Augenkammerwasser- und Blut-Retina-Barriere wird der Austritt von Protein in das Augenkammerwasser bei der Behandlung der Uveitis reduziert. Zusätzlich wird eine mögliche Gefässneubildung im Bereich der Cornea vermindert, die Infiltration von Lymphozyten und damit die Chronizität und das Wiederaufflackern einer Entzündung reduziert, die Fibroblastaktivität gesenkt und damit einer Trübung und Pigmentation der Cornea (Ablagerungen von Lipiden und Mineralstoffen) sowie der Bildung von Synechien entgegengewirkt (Ferguson 2001a; Martin 1994a; Miller 1995b). Weitere Indikationen: Verhinderung postoperativer Entzündungen (Moroi 2001a; Martin 1994a; Stades 1998a) und Entzündungen des ductus lacrimalis (Miller 1995b) |
Infektionskrankheiten
Infektionskrankheiten mit immunsuppressiven GK zu therapieren, erscheint paradox. Es gibt wenige Fälle, in welchen GK indiziert sind, z.B. (McGowan JE Jr 1992a):| - | interstitielle Pneumonie: GK verbessern die Oxygenierung und reduzieren die Inzidenz von Lungenversagen (McGowan JE Jr 1992a) |
| - | Hepatitis B (chronisch aktive Hepatitis) (Frey 1992a) |
| - | zerebrale Malaria (Humanmedizin) (Coyle 1999a) |
| - | Haemophilus influenzae meningitis bei Kindern (Coyle 1999a; Schimmer 2001a) |
| - | Pneumocystis carinii Pneumonie (AIDS Patienten) (Frey 1992a) |
GK sind insbesondere dann indiziert, wenn die Infektionskrankheit lebensbedrohlich ist. Die Kombination mit einer erregerspezifischen und lückenlösen chemotherapeutischen Behandlung wird empfohlen. Im Fall von bakteriellen Infektionen, sollten bakterizide Wirkstoffe eingesetzt werden (Ungemach 1992a).
Immunsuppression bei Allergien und Autoimmunkrankheiten
| - | Atopie |
| - | Futtermittelallergie |
| - | immunbedingte Thyreoiditis |
| - | immunbedingte Vaskulitiden (z.B. Periarteriitis nodosa) |
| - | Hautkrankheiten: Sommerekzem beim Pferd, atopische Dermatitis (Steffan 2003a), Pemphigus-Komplex (Manning 1982a), Urtikaria bzw. Pruritus verschiedenster Ursachen (z.B. Insektenstiche), atopische Dermatitis, Flohallergie, Kontaktdermatitis, allgemein mit Juckreiz einhergehende Krankheiten, Kollagenosen (z.B. eosinophiler Granulom-Komplex der Katze), Otitis externa (Pugh 1974a; Studdert 1991a), Balantitis, Vulvitis und Strahlenerytheme (Roosje 2003a) |
| - | Augenkrankheiten: Eosinophile Keratokonjunktivitis (Yamagata 1996a), Uveitis, sowie die allergische oder immunbedingte Konjunktivitis (Martin 1994a; Miller 1995b; Stades 1998a) |
| - | Krankheiten der oberen und unteren Luftwege: allergische Rhinitis, Bronchialasthma (z.B. felines Asthma), toxisches Lungenödem, COPD / COB / RAO / Equines Asthma (COPD: chronic obstructive pulmonary disease; COB: chronic obstruktive bronchitis; RAO: recurrent airway obstruction) (Thomson 1983a; Scott 1980a). |
| - | Erkrankungen des Bewegungsapparates: Polyarthritis, rheumatoide Arthritis, Polymyositis, Myositis eosinophilica (Schäferhund), eosinophile Panosteitis; Myasthenia gravis (Dewey 1997a); gemäss anderer Quelle keine Indikation (Inzana 2000a) |
| - | Erkrankungen des Verdauungsapparates: Lymphangiektasie, Lympho-plasmazelluläre oder eosinophile Enteritis, ulzeröse Colitis, chronisch-aktive Hepatitis, feliner Gingivitis-Stomatitis-Komplex |
Intensiv- und Schocktherapie
GK stellen nur eine Zusatztherapie in der Intensiv- und Schocktherapie dar: Volumenersatz, Administration von vasoaktiven Substanzen wie Sympathomimetika - Adrenalin als Mittel der ersten Wahl beim anaphylaktischen Schock, Dopamin beim kardiogenen Schock nach dem Volumenersatz - Sauerstofftherapie usw. stehen dabei im Vordergrund (Haskins 2000a; Ungemach 2003a; Löscher 2002a).Der pharmakologische Nutzen der GK im Schockgeschehen ist, ausser bei den Schockformen mit immunogener Komponente (Kraft 1998a), umstritten (Schertel 1989a; Elliott 1998a; Behrend 1997a; Haskins 2000a). Vorteile der GK im Schock sind: Verbesserung der Mikrozirkulation, Hemmung der Plättchenaggreagation sowie die erhöhte Ansprechbarkeit adrenerger Rezeptoren.
Septischer Schock
Entgegen der Meinung, GK hätten hier keinen Nutzen (Ungemach 2003a; Lefering 1995a), scheint bei dieser Schockform der Einsatz von GK sinnvoll. Dies postulieren kürzlich erhobene klinische Studien aus der Humanmedizin (Annane 2003a; Burry 2004a; Keh 2003a; Annane 2002a).Es gibt vermehrt Anzeichen, dass während des septischen Schocks eine relative Nebennierenrindeninsuffizienz vorliegen kann und dies die fatalen Auswirkungen der Sepsis auf den Organismus verstärkt. Diese neue Erkenntnis führte zu einer Neubewertung der Therapie mit Hydrocortison. In klinischen Versuchen wurden Patienten im septischen Schock niedrig dosiert mit Hydrocortison-Infusionen (240 - 300 mg/Tag; während 5 - 7 Tagen, anschliessend langsames Ausschleichen der Therapie) behandelt: erhöhter Blutdruck und systemischer Blutgefässwiderstand, eine verbesserte Ansprechbarkeit des Myokards auf Katecholamine, eine reduzierte Herzfrequenz und folglich verbesserte Heilungsraten wurden beobachtet (Keh 2003a; Annane 2002a). Die grundsätzliche Anwendung von Hydrocortison in niedriger Dosierung für kurze Zeit bei Patienten (Humanmedizin) zu Beginn des septischen Schocks scheint v.a. dann gerechtfertigt zu sein, wenn nach Therapiebeginn mittels ACTH-Stimulationstest eine adrenale Insuffizienz belegt werden kann. Es wird vorgeschlagen, die Therapie mit Hydrocortison abzubrechen, falls das Resultat des ACTH-Stimulationstest für eine physiologisch funktionierende Nebenniere spricht (Annane 2003a; Burry 2004a).
Die dogmatische Sicht, GK seien rein immunsuppressive Wirkstoffe, muss anhand dieser Studien ebenfalls neu überdenkt werden, da während der Therapie mit Hydrocortison in niedriger Dosierung eine ausgeprägte immunmodulierende, teils sogar eine immunstimulierende Wirkung auf das Sepsisgeschehen beschrieben wurde. So wurde in-vitro vermehrte Phagozytose und eine erhöhte Konzentration des Monozyten-aktivierenden Interleukins-12 beobachtet (Nattel 1997a; Annane 2002a). Dass Cortisol in akuten Stresszuständen, sowie bei infektiösen oder septischen Prozessen eine wichtige Funktion besitzt, ist schon seit längerem bekannt (Wood 1971a; Beisel 1969a).
Endotoxinschock
Der Endotoxinschock (ausgelöst durch Gram-negative Bakterien) ist eine Indikation für den Gebrauch von GK (Annane 2002a; Behrend 1997a). In Versuchen mit Ratten wurde nach der i.v. Injektion von Lipopolysaccharid (E. coli Endotoxin) festgestellt, dass die Verabreichung von Dexamethason die Ansprechbarkeit von Phenylephrin (Sympathomimetikum mit alpha-adrenerger Wirkung) auf die Gefässe verbessert (d'Emmanuele di Villa Bianca 2003a).Die übrigen Schockformen
Die Daten bezüglich Anwendung der GK in den übrigen Schockformen sind umstritten (Schertel 1989a; Elliott 1998a; Behrend 1997a) Es heisst, GK sollen beim hypovolämischen (Waddell 1998a; Behrend 1997a), neurogenen und kardiogenen Schock GK keinen therapeutischen Nutzen haben (Ungemach 2003a). Anderen Quellen zufolge sind beim hypovolämischen (Ferguson 2001a) bzw. beim hämorrhagischen (Feldmann 1996a; Ferguson 1978b; Ferguson 1978a) Schock GK angezeigt. In einem Versuch mit Hunden im hämorrhagischen Schock bewirkte eine Dosis von 5 mg Dexamethason v.a. einen erhöhten Blutdruck, verbesserten Blutfluss zur Lunge, zu den Nieren und zum Gastrointestinaltrakt. Zudem wurden tiefere Plasmaenzymwerte - was einen geringeren Zellschaden wiederspiegelt - und schliesslich eine höhere Überlebensrate der Hunde mit GK-Therapie festgestellt (Ferguson 1978b; Ferguson 1978a). In einem ähnlichen Versuch mit Hunden konnte die positive Wirkung der GK im hämorrhagischen Schock insbesondere in Kombination mit einer geeigneten Flüssigkeitstherapie gezeigt werden (Dietzman 1970a).Intensiv- und Notfalltherapie
In der Form einer kurzzeitigen Zusatztherapie mit GK, kann die Mortalität potentiell fatal endender Krankheitszustände, wie akute allergische Notfälle (z.B. Anaphylaxien), Schock, lebensbedrohliches Asthma, toxisches Lungenödem, Schlangenbisse, akute Wirbelsäulentraumen und Hitzeschlag, gesenkt werden (Han 2002a). Dexamethasonnatriumphosphat z.B., dessen Wirkung schnell einsetzt und auch lange anhält, kann in solchen Situationen eingesetzt werden. Geeignet sind auch Prednisolon und Methylprednisolon beziehungsweise leicht lösliche Ester dieser GK wie Prednisolonnatriumsuccinat oder Methylprednisolonnatriumsuccinat (Feldmann 1996a; Kraft 1998a; Dietzman 1970a; Kraft 1998b; Kleber 1998a). In den genannten Fällen reicht oft eine einmalige i.v. Applikation (Feldmann 1996a; Behrend 1997a).Neoplasien
| - | Leukose der Katze |
| - | Lymphosarkom |
| - | Insulinom |
| - | Mastzelltumor |
In der Tumortherapie werden GK aufgrund der lympholytischen sowie immunsuppressiven Wirkung gezielt zur Behandlung lymphatischer Tumoren (Greenstein 2002a; Antakly 1990a), insbesondere die Leukose der Katze, die chronische lymphatische Leukose des Hundes und Lymphosarkome, eingesetzt (Fidel 2003a). GK werden auch palliativ zur Appetitstimulation sowie zur Reduktion von Nausea, Vomitus, Schmerzen usw. verwendet (Mercadante 2001a; Hardy 2001a; Jatoi 2001a). Wirkstoffe mit zytostatischer Wirkung führen oft zu Erbrechen. Diese Nebenwirkung kann aufgrund der antiemetischen Wirkung der GK vermindert werden (Allan 1986a; Ho 2001a). Bei nicht-lymphatischen Neoplasien können GK ebenfalls palliativ eingesetzt werden (Fidel 2003a).
Lymphosarkome können mit verschiedenen Kombinationschemotherapie-Protokollen behandelt werden. Die meisten Protokolle enthalten neben Cyclophosphamid und Vincristin auch Prednison bzw. Prednisolon; L-Asparaginase und Doxorubicin werden ebenfalls verwendet. Die mittlere Überlebenszeit von Katzen beträgt mit diesen Protokollen 49 - 210 Tage. Aufgrund der unterschiedlichen klinischen Manifestation der Lymphosarkome muss die Therapie individuell bestimmt und angepasst werden (Fidel 2003a); siehe Pharmakologie - Effekte von GK auf die Apoptose von Zellen.
Geburtseinleitung / Auslösen eines Abortes
Neben den GK gibt es eine Reihe verschiedener Wirkstoffe (z.B. Prostaglandine, Östrogene, Oxytocin), mit welchen die Geburt eingeleitet werden kann (Aurich 1994a).Mit GK wird das fetale Signal (Aktivitätszuname der fetalen Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse) zur Induktion der Geburt nachgeahmt. Während der Trächtigkeit ist das Myometrium durch Progesteron weitgehend ruhiggestellt. Eine zunehmende fetale GK-Freisetzung bewirkt eine Umstellung der plazentären Steroidhormonsynthese von Progesteron zu Östrogenen (Currie 1977a). Östrogene bewirken eine Zunahme der Uteruskontraktilität und eine Sensibilisierung des Myometriums auf Oxytocin. Zusätzlich wird unter Östrogeneinfluss die Synthese von Prostaglandin F2α stimuliert. Dies führt zur Luteolyse (Aurich 1994a; Anderson 1975b; Aurich 2002a).
In der Regel lässt sich im letzten Drittel der Trächtigkeit bei Rind und Schaf eine Geburt einleiten bzw. ein Abort auslösen (Aurich 1994a; Gilbert 1992a; Aurich 2002a).
Beim Rind werden Dexamethason, Betamethason oder Flumethason verwendet (Hillman 1980a; Diskin 1982a). GK wirken beim Rind nicht nur geburtseinleitend. Durch die Induktion von Leberenzymen und die Förderung der Surfactantfreisetzung in der Lunge wird zusätzlich die Reifung des Foeten positiv beeinflusst (Zaremba 1997a). Beim Rind sollte die Geburt nicht vor dem 268. Trächtigkeitstag eingeleitet werden (Aurich 1994a). Je später in der Trächtigkeit die Einleitung erfolgt, umso schneller tritt die Geburt nach der Behandlung ein (Gilbert 1992a) und desto kleiner ist das Risiko unerwünschter Wirkungen (Peters 1992a). Eine Retentio secundinarum, ein reduziertes Geburtgewicht sowie eine reduzierte Vitalität der Kälber und eine reduzierte Milchleistung des Muttertiers sind mögliche Nebenwirkungen der frühzeitigen (14 Tage vor Geburtstermin) Geburtsinduktion mit GK (Plenderleith 1974a; Gilbert 1992a). Hinzu kommen mögliche Folgeerscheinungen wie Endometritis und folglich eine reduzierte Fertilität des Muttertiers. Vor dem 7. Trächtigkeitsmonat sowie bei gestörter Plazentafunktion, z.B. nach Absterben des Foetus, sind GK beim Rind unwirksam (Aurich 1994a).
Beim Schaf kommt es durch eine einmalige Gabe einer therapeutischen Dosis eines GK im letzten Drittel der Trächtigkeit zu einer Geburtsauslösung (Rommereim 1981a). 40 bis 50 Stunden nach der Injektion von Dexamethason oder Betamethason lammen die Schafe ab. Flumethason wirkt nach der Applikation am 144. Trächtigkeitstag bei fast 90% der Tiere innerhalb von 72 Stunden geburtsauslösend (Rommereim 1981a; Aurich 1994a). In der Kolostralmilch von Auen kann jedoch einerseits ein reduzierter Immunglobulingehalt nachgewiesen werden, andererseits ist die intestinale Absorption von Immunglobulinen reduziert. Diese Beobachtungen werden als mögliche Gründe für die höhere Mortalität der Lämmer nach der Geburtsauslösung mit GK aufgeführt (Dawe 1982a). Es wird erwähnt, dass bei einer Geburtseinleitung nach dem 140. Trächtigkeitstag in der Regel keine negativen Auswirkungen auf den Verlauf des Puerperiums oder die Lebensfähigkeit der Lämmer zu erwarten sind (Aurich 1994a).
Bei Ziege und Schwein wirken GK im Prinzip ebenfalls geburtseinleitend (Aurich 1994a), jedoch nicht so zuverlässig wie beim Rind und Schaf, so dass sie für eine therapeutische Anwendung, insbesondere beim Schwein (Dauerinfusion wäre nötig), nur bedingt empfohlen werden (Aurich 2002a; Aurich 1994a).
Bei Pferd, Hund und Katze kann die Geburt mit GK nicht zuverlässig eingeleitet werden (Aurich 1994a; Aurich 2002a). Carol et al. gelang es jedoch, mit vier Injektionen Dexamethason an vier aufeinanderfolgenden Tagen (Erstbehandlung am Tag 321 der Trächtigkeit) bei trächtigen Stuten die Geburt von lebenden Fohlen einzuleiten. Die Fohlen wiesen aber im Vergleich zu einer Kontrollgruppe (Stute unbehandelt) ein um 15% reduziertes Geburtsgewicht auf; diese Differenz blieb bis zum Ende der Beobachtungsdauer (13 Wochen) bestehen. Zudem waren die Fohlen der behandelten Stuten schwächer als jene der Kontrollgruppe (Alm 1974a). Die Geburtseinleitung mit Dexamethason kann zudem zu Geburtsstörungen führen (Alm 1975a; Leadon 1982a; First 1977a). Deshalb haben GK zur Geburtseinleitung beim Pferd keine Bedeutung erlangt (Aurich 1994a).
Die Applikation von Dexamethason bei 1,5 jährigen Labradorhündinnen am 30. Tag der Trächtigkeit, führte zum intrauterinen Tod und Resorption der Foeten (Austad 1976a).
Beim Alpaka kann mit Dexamethason die Geburt nicht zuverlässig eingeleitet werden. Bei einer intravenöser Applikation von 0,5 mg/Tier kam es bei allen behandelten Tieren zu einer Totgeburt (Bravo 1996a).
Neurologische Erkrankungen
| - | akutes Trauma der Wirbelsäule (Han 2002a) |
| - | ZNS-Ödem/Kopftrauma (Schimmer 2001a; Coyle 1999a) |
| - | akute Encephalomyelitis (Meric 1988a; Meric 1990a) |
| - | Ödemkrankheit der Absatzferkel (Plonait 2001b) |
| - | aseptische Meningitiden: granulomatöse Meningoencephalitis, steroid-responsive Meningitis (Cizinauskas 2000a; Redman 2002a; Gandini 2003a) |
| - | Prävention gegen Hypoxie bzw. Ischämie-bedingte Hirnschäden |
Metabolische Erkrankungen
| - | primäre Ketose des Rindes; v.a. die schnelle und langanhaltende Steigerung des Blutglucosespiegels (Glukoneogenese), die Appetitsteigerung sowie eine 3 - 5 Tage anhaltende, bis zu 30% reduzierte Milchleistung und ein folglich tieferer Energiebedarf haben einen positiven Effekt auf dieses Krankheitsgeschehen (Shpigel 1996b; Lutz 1988a). |
| - | Hyperkalzämie (Smith 2002a; Midkiff 2000a; Ungemach 2003a) |
| - | Vitamin D3-Vergiftung (Plumb 2002a)Die Verminderung eines vasogenen Ödems im ZNS nach einem Trauma stellt eine häufige Indikation für GK dar. Traumen können auch durch Neoplasien, Blutungen oder Abszesse hervorgerufen werden. Die positiven Effekte der GK sind insbesondere die Hemmung verschiedener proinflammatorischer Faktoren (Zytokine, Chemokine, Adhäsionsmoleküle, Metallproteinasen), die Reduktion des Hirnödems sowie Hirndrucks, die Stabilisierung von Lysosomen und die Reduktion lipolytischer Enzyme (Coyle 1999a). Andere Quellen erwähnen akute Traumen der Wirbelsäule sowie die Senkung des Hirndruckes aufgrund von ZNS-Tumoren, nicht jedoch ZNS-Traumen als Indikationen für die GK-Therapie (Han 2002a). |
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