Anwendungssicherheit
Monensin ist für einige Haustiere äusserst toxisch (Mitema 1988a; Mollenhauer 1984a). Obwohl Monensin in der geprüften Anwendung sicher ist, sind Vergiftungen bei Geflügel, Pferden, Rindern, Schweinen, Hunden, Schafen (Anderson 1984a; Dalvi 1990a) und Ratten (Mollenhauer 1984a) beschrieben. Vergiftungen erfolgen meistens aufgrund falscher Futtermischungen (Allen 1993a; Dalvi 1990a; Anderson 1984a), unsachgemässer Futterrezeptur oder Verabreichung an Tiere, bei denen die Schadlosigkeit nicht erwiesen ist (Dalvi 1990a; Anderson 1984a; Novilla 1992a). Obwohl die Anzeichen einer Monensinvergiftung von der Dosierung und der Spezies abhängig sind, treten bei den meisten Spezies typischerweise Nekrosen der Skelett- und Herzmuskeln auf (Dalvi 1990a). Monensin ist 5 - 10 × toxischer als Lasalocid (Oehme 1999a).Zellmechanismus bei Intoxikation
Es wird angenommen, dass ein intrazellulärer Calciumionenüberschuss für die Toxizität verantwortlich ist (Anderson 1984a; Mitema 1988a). Eine Interferenz mit dem normalem Na+/Ca++-Zellmembrantransport führt zu erhöhten intrazellulären Ca++-Konzentrationen (Anderson 1984a; Mitema 1988a) und folglich zu Veränderungen der Myokardkontraktilität. Geringe Monensinkonzentrationen haben einen direkten inotropen Effekt, hohe Dosen wirken jedoch negativ inotrop und vermindern die Kontraktilität (Anderson 1984a).Es wird angenommen, dass der mitochondrale Calciumüberschuss für Muskelzellnekrosen verantworlich ist: Wenn einzelne Mitochondrien übermässig mit Calcium überladen werden, erfolgen irreversible Störungen der oxidativen Phosphorylierung. Letztendlich strömt Calcium aus dem Mitochondrium aus, wodurch die freie zytoplasmatische Calciumkonzentration erhöht wird. Dadurch kommt es nach einer kurzen Periode der Hyperkontraktion des Muskelfasersegments zum Zelltod. Myokard- und Skelettmuskelzellen sind die Zielorgane der Monensinvergiftung (Anderson 1984a).
Elektronenmikroskopische Veränderungen
An gestreiften Muskelzellen von Ponies wurden folgende mitochondralen Veränderungen beobachtet: Verlust der Matrixsubstanz, Vakuolisierung und Anschwellung. Die vakuolisierten Mitochondrien zeigten fast vollständigen Verlust der Matrixsubstanz mit Aufrechterhaltung der rudimentären Cristae-Form. Die meisten vakuolisierten Mitochondrien wurden im Herzmuskel und Zwerchfell beobachtet. Die Form und die Verteilung der vakuolisierten Mitochondrien dienen als Indikator für die Monensinvergiftung (Mollenhauer 1984a).In Zellkulturen, die Monensin ausgesetzt wurden, erfolgt keine mitochondriale Vakuolisierung. Eine Hypothese besagt, dass Monensinmetaboliten die beobachteten mitochondralen Veränderungen verursachen. Monensin wird zu mehreren Verbindungen metabolisiert, obwohl wenig bezüglich Toxizität dieser Metaboliten bekannt ist (Mollenhauer 1984a). Eine andere Hypothese besagt Monensin beeinträchtige einen bisher undefinierten biologischen Mechanismus, der auf die Produktion und/oder Verteilung eines Agens, welches die mitochondrale Homöostase innerhalb der Muskelzelle reguliert, wirke (Mollenhauer 1984a).
Akute Toxizität
LD50
| Pferde: | ungewöhnlich tief: 2 - 3 mg/kg oral einmalig verabreicht (Windholz 1983a; Gerhards 1986a; Mitema 1988a; Dalvi 1990a; Nation 1982a) |
| Rinder: | 80 mg/kg oral (Gerhards 1986a) |
| 22 mg/kg oral (Dalvi 1990a) | |
| 21,9 mg/kg oral (Nation 1982a) | |
| Schafe: | 12 mg/kg oral (Windholz 1983a; Anderson 1984a; Dalvi 1990a) |
| Ziegen: | 24 mg/kg oral (Dalvi 1990a) |
| Mäuse: | 43,8 ± 5,2 mg/kg oral (Windholz 1983a) |
| 80 mg/kg oral (Gad 1985a) | |
| 10 mg/kg i.p. (Gad 1985a) | |
| Ratte: | 100 mg/kg oral (Gad 1985a) |
| 15 mg/kg i.p. (Gad 1985a) | |
| Hühner: | 284 ± 47 mg/kg oral (Windholz 1983a) |
| 200 mg/kg oral (Gerhards 1986a; Dalvi 1990a; Nation 1982a) | |
Hund
Hunde, denen 15 mg/kg verabreicht wurde, zeigten klinische Symptome (Wilson 1980a). In einer Gruppe von Hunden, denen 50 mg/kg verfüttert wurde, starben 2 Hunde innerhalb von 13 Tagen (Nation 1982a)Die Hunde zeigen folgende Symptome:
| - | extreme Muskelschwäche (Nation 1982a; Wilson 1980a) |
| - | Ataxie (Wilson 1980a) |
| - | Mydriasis (Wilson 1980a) |
| - | sporadisch erhöhte SGOT und LDH (Nation 1982a; Wilson 1980a), die Werte können sich wieder normalisieren (Wilson 1980a) |
| - | Myoglobinurie (Nation 1982a) |
| - | starke Erhöhung der Kreatinphosphokinase (Nation 1982a) |
Pathologie
Diffuse Degenerationen von Muskelfasern (Wilson 1980a; Nation 1982a) und Infiltration von Histozyten in gestreifter Muskulatur (inklusiv Zwerchfell) (Wilson 1980a). Kardiomyopathie mit Muskelfaserdegeneration und Infiltration von Makrophagen. Die Muskelpathologie scheint dosisabhängig und bei männlichen Tieren ausgeprägter zu sein (Wilson 1980a)Pferd
Die Anwendung bei Equiden ist gefährlich (Wolff 1999a; RAP 1999a; Allen 1993a; Hertzberg 1999a). Für Pferde ist das Antibiotikum äusserst toxisch (Gerhards 1986a; Mitema 1988a): Die LD50 ist mit 2 - 3 mg/kg sehr viel kleiner als für andere Tierarten (Gerhards 1986a; Humphreys 1988a). In einem Versuch starb 1 von 2 Pferden nach einer Dosierung von 2 mg/kg, und 1 Pferd starb nach einer Dosierung von 3 mg/kg (Hanson 1981a). Ein Vergiftungsfall ist beschrieben, wo Pferden versehentlich Kälbermischfutter mit 180 ± 20 ppm Natriummonensin verabreicht wurde: Die Letalität war benahe 100% (Bezerra 1999a). Die Monensinaufnahme bewirkt entweder einen akuten Todesfall oder spezifische Herzmuskeldegenerationen (Humphreys 1988a).Die Hauptsymptome sind
| - | gestörtes Allgemeinbefinden (Gerhards 1986a; Novilla 1992a), Stöhnen (Bezerra 1999a) und Anorexie (Mitema 1988a; Humphreys 1988a; Hanson 1981a; Novilla 1992a) |
| - | Schwitzen (Gerhards 1986a; Humphreys 1988a; Hanson 1981a; Novilla 1992a) und erhöhte Körpertemperatur (Gerhards 1986a) |
| - | Tachykardie (Gerhards 1986a; Bezerra 1999a; Nation 1982a) und Herzarrhythmie (Bezerra 1999a). Monensin kann fatale Kardiomyopathien verursachen (Allen 1993a). |
| - | gastrointestinale Beschwerden (Gerhards 1986a) |
| - | Inkoordination (Bezerra 1999a) und progressive Ataxie (Mitema 1988a; Hanson 1981a; Novilla 1992a; Nation 1982a) |
| - | Lethargie (Mitema 1988a) und Liegen (Bezerra 1999a). Die Tiere versuchen aufzustehen, wobei sie immer wieder auf die Gliedermassen fallen bis sie sterben (Novilla 1992a). |
| - | Diarrhoe (Mitema 1988a; Humphreys 1988a; Hanson 1981a) |
| - | Schwäche der Hintergliedmassen gefolgt von einer Hinterhandparese (Humphreys 1988a; Mitema 1988a; Hanson 1981a; Nation 1982a) und -paralyse (Hanson 1981a), mit den Beinen paddeln bevor sie sterben (Bezerra 1999a) |
| - | Polyurie (Novilla 1992a) und Myoglobinurie (Bezerra 1999a; Gerhards 1986a) |
| - | Dyspnoe (Novilla 1992a; Gerhards 1986a; Nation 1982a) |
| - | erhöhte Kreatinphosphokinaseaktivitätsspiegel (Bezerra 1999a) |
| - | Ankonäenzittern und Muskelrigidität im Rücken- und Kruppenbereich (Gerhards 1986a) |
| - | Einknicken und starke Tympanie (Gerhards 1986a) |
| - | einige Tiere sterben innerhalb weniger Minuten nach Festliegen (Gerhards 1986a) |
| - | SGOT ist um das 2 - 10 fache erhöht (Nation 1982a) |
| - | LDH ist um das 2 - 6 fache erhöht, wobei vor allem Herz- und Erythrozyten-Isoenzymmuster erhöht sind (Nation 1982a). |
Pathologie
Die Hauptläsionen wurden im Skelettmuskel und im Myokard gefunden (Bezerra 1999a). Monensin bewirkt bei Pferden eine Schwellung der Mitochondrien im Gewebe (Humphreys 1988a).Esel
Erste toxische Anzeichen erfolgen bei 3 - 5 mg/kg (Hanson 1981a). Die Letaldosis liegt zwischen 10 - 25 mg/kg (Hanson 1981a)Schweine
Bei Schweinen bewirken 5 mg/kg keine Vergiftung, während 10 - 20 mg/kg toxisch sind und 30 mg/kg letal. Futter, das 300 ppm enthält, wird bereitwillig aufgenommen und führt zu Intoxikationserscheinungen, während Futter mit 500 ppm verweigert wird (Humphreys 1988a). Der Tod nach einer Monensinvergiftung erfolgt innerhalb von 24 h nach Verabreichung von 50 mg/kg und wiederspiegelt damit die schnellere Magendarmabsorption bei Monogastriern als bei Wiederkäuern (Van Vleet 1985a).Klinischen Anzeichen:
| - | Anorexie (Lindsay 1994a; Novilla 1992a) und Lethargie (Novilla 1992a) |
| - | Ataxie (Novilla 1992a) |
| - | Diarrhoe (Novilla 1992a) |
| - | Tachykardie, Tachypnoe (Lindsay 1994a) und Dyspnoe (Novilla 1992a) |
| - | Ausfälle der Schmerzwahrnehmung, Blinzel- und Ohr-Reflexe (Lindsay 1994a) |
| - | Parese der Hinterhand und in schweren Fällen der Vorderhand (Lindsay 1994a) |
| - | Hämaturie (Lindsay 1994a) und Myoglobinurie (Novilla 1992a) |
| - | erhöhte Alanin-Aminotransferase- und Kreatinkinaseaktivität (Lindsay 1994a) |
| - | verzögerte Erythrozytensedimentation (Lindsay 1994a) |
Pathologie
Entwicklung einer akuten myokardialen und skelettalen Muskelnekrose. Der Schweregrad der monensininduzierten Muskelnekrose ist dosisabhängig (Lindsay 1994a).Rind
Klinische Anzeichen einer chronischen passiven Kongestion und Todesfälle treten erst nach einem Monat auf (Nation 1982a). Wenn den Rindern das 5-fache der empfohlenen Dosis verabreicht wird, kann eine leichte, transiente Diarrhoe beobachtet werden (Allen 1993a). Bei Kühen, welche 5 mg/kg p.o. verabreicht bekamen traten nach 4 Tagen eine Depression, Diarrhoe sowie eine verminderte Futteraufnahme auf (Puschner 2016a).Die klinischen Anzeichen einer Vergiftung sind
| - | Anorexie (Mitema 1988a; Humphreys 1988a) |
| - | Ataxie (Mitema 1988a) der Hintergliedmassen (Humphreys 1988a) |
| - | Lethargie (Mitema 1988a) |
| - | Diarrhoe (Mitema 1988a; Humphreys 1988a) |
| - | Parese (Mitema 1988a) |
| - | Dyspnoe (Humphreys 1988a) |
Pathologie
Die pathologischen Anzeichen einer akuten Monensinvergiftung sind Hydrothorax, Aszites, Lungenödem und petechiale Blutungen, Oedeme und gelbe Streifen im Skelett- und Herzmuskel, vergrösserte, harte, blauverfärbte Leber und ein vergrössertes Herz. Die mikroskopischen Veränderungen zeigten in Herz- und Skelettmuskel Zonen von Oedemen, Hämorrhagien und koagulativen Nekrosen (Humphreys 1988a). Zudem wurden Myokarddegenerationen und mikroskopische Myokardfaser-Vakuolisierung (Nation 1982a), lymphozytische Infiltrationen, Kernproliferationen im Sarkolemm und Skelett- und Herzmuskelfibrose gesehen. Aktive Muskeln, solche wie im Herzventrikel und Zwerchfell, waren am meisten verändert. Die Lunge enthielt vermehrt Alveolarmakrophagen und wenige Neutrophile. Zentrolobulärnekrose und wenige milde Fibrosen waren in der Leber vorhanden (Humphreys 1988a).Kalb
Bei Kälbern führt eine orale Monensinverabreichung von 50 mg/kg zu 100% Mortalität. Die mittlere Letaldosis liegt bei 40 - 50 mg/kg. Weibliche Tiere sind empfindlicher als männliche, was auch bei Ratten und Hunden beschrieben wurde (Van Vleet 1985a).Klinische Anzeichen:
| - | Anorexie (Van Vleet 1985a) |
| - | Diarrhoe (Novilla 1992a) |
| - | Dyspnoe (Novilla 1992a) |
| - | Ataxien (Novilla 1992a) |
| - | Lethargie, Festliegen und Tod treten frühestens nach 2 Tagen auf, spätestens nach 6 Wochen (Van Vleet 1985a) |
Labor:
| - | erhöhte AST und CK kurz vor dem Tod (Van Vleet 1985a) |
| - | Myoglobinurie (Novilla 1992a) |
Eine vorherige Verabreichung von Selen und Vitamin E verzögert das Auftreten von klinischen und klinisch-pathologischen Anzeichen der Toxizität, konnte Todesfälle aber nicht verhindern (Van Vleet 1985a).
Schaf
Vergiftungen sind nach einer Verabreichung von 43 - 92 ppm beschrieben (Synge 1989a). Eine tägliche Dosis von 2 - 4 mg/kg während 4 Tagen führt zu klinischen Symptomen (Nation 1982a). Tiere zeigen nach Verabreichung von 8 mg/kg täglich während 6 Tagen toxische Symptome (Dalvi 1990a). Eine Dosis von 8 mg/kg während 2 Tagen führte zu einem Todesfall (Nation 1982a). Lämmer sind besonders empfindlich: Die Letaldosis ist 8 mg/kg (Steuber 1999a; Nation 1982a).Die klinischen Symptome treten innerhalb von 24 h nach der Monensinverabreichung auf (Nation 1982a; Anderson 1984a):
| - | ZNS-Depression (Anderson 1984a) und Ataxie (Nation 1982a; Novilla 1992a; Humphreys 1988a) |
| - | Kippen auf Hinterhand, hoppelner Gang und Kauern (Humphreys 1988a) |
| - | Tachykardie und Tachypnoe/Hyperpnoe/Dyspnoe (Humphreys 1988a; Anderson 1984a; Dalvi 1990a) |
| - | erniedrigte/schwache Pansenkontraktion (Humphreys 1988a) |
| - | Lethargie (Nation 1982a), Steifheit, Muskelschwäche (Yeshaya 1996a; Anderson 1984a; Dalvi 1990a) |
| - | stelzener Gang und Liegen (Nation 1982a) |
| - | Anorexie (Nation 1982a; Anderson 1984a; Novilla 1992a; Dalvi 1990a; Nation 1982a) |
| - | Muskelatrophie (Nation 1982a). |
| - | Akute und subakute Kardiomyopathie (Synge 1989a) |
| - | Diarrhoe (Anderson 1984a; Novilla 1992a) |
| - | gelegentlich Schaum vor dem Maul und Treten gegen das Abdomen (Novilla 1992a) |
| - | Myoglobinurie (Novilla 1992a) |
| - | Labor: Erhöhte Serum Kreatinphosphokinase- und Aspartataminotransferase-Werte (Anderson 1984a). |
Pathologie
Pleural- und Peritonealergüsse und flüssigkeitsgefüllte Eingeweide (Synge 1989a). Skelettmuskulatur blass gestreift, Läsionen treten vor allem am Rumpf und der Hinterhand auf (Nation 1982a). Skelettmuskelblutungen, ein helles Myokard und Lungenödem (Anderson 1984a). Läsionen waren in der Leber, Zwerchfell und Myokard vorhanden; letztere beiden waren am stärksten betroffen (Anderson 1984a). Bei Lämmern unter einem Jahr konnte ausschliesslich eine diffuse gastrointestinale Hämorrhagie gefunden werden (Nation 1982a). Bei der histopathologischen Untersuchung wurden schwere multifokale Myokarddegenerationen (Synge 1989a), geschwollenen Muskelfasern und Hyalinisierung mit interstitieller mononukleärer Zellreaktion (Synge 1989a; Nation 1982a) und extensiver sarkoplasmatischer Mineralisation (Nation 1982a) festgestellt. Chronische Läsionen bestehen aus Fibrosen und Muskelfaseratrophie (Nation 1982a).Ziege
In einem Versuch wurden 8 mg/kg täglich während 5 Tagen verabreicht. Die Ziegen zeigten eine signifikant verlängerte Narkosedauer, als Folge einer Hemmung von hepatischen mikrosomalen Enzymen. Ansonsten wurden keine weiteren Anzeichen beobachtet. Ziegen sind gegen Monensinvergiftung resistenter als Schafe (Dalvi 1990a).Eine Dosierung von 55 mg/kg während 3 Wochen führt zu Anorexie, Diarrhoe, einer Verlängerung der Narkosezeit mit Pentobarbital und erhöhten Serum SDH-Werte, was auf eine möglich Hepatotoxizität hinweist. Aber eine Dosis von 11 ppm während 3 Wochen oder 8 mg/kg täglich während 5 Tagen hatte keine hepatotoxischen Effekte (Dalvi 1990a).
Masthühner
Die Verträglichkeit bei Hühnern ist gut (Wolff 1999a), die Sicherheitsbreite aber gering: Vergiftungen erfolgen bei 1 ½ - 2 facher empfohlener Dosis (VanderKop 1989a). Andere Autoren sind der Meinung, dass die doppelte empfohlene Dosis während 5 Tagen zu keinen Vergiftungsanzeichen führt (Humphreys 1988a).Perlhühner, Hühner und Truthähne
Die klinische Vergiftungssymptome sind| - | Anorexie (Allen 1993a; Humphreys 1988a; Novilla 1992a; Hanrahan 1981a) |
| - | Diarrhoe (Novilla 1992a) |
| - | Dyspnoe (Allen 1993a) |
| - | Ataxie (Allen 1993a) |
| - | Depression (Allen 1993a) |
| - | Liegen (Allen 1993a) in sternaler Position mit nach hinten gestreckten Beinen (Novilla 1992a) |
| - | Schläfrigkeit (Novilla 1992a) |
| - | extreme Schwäche (Humphreys 1988a; Novilla 1992a; Hanrahan 1981a) |
| - | Paralyse (Humphreys 1988a; Hanrahan 1981a) und Tod (Allen 1993a; Humphreys 1988a) |
Pathologie
Skelett- und Herzmuskeldegenerationen (Allen 1993a), Abmagerung, generelle Kongestion, Myokardvergrösserung, Blässe und Hydroperikard. Histologisch wurde in der Muskulatur folgende Veränderungen festgestellt: Intermyofibrilläre Vakuolisierung aus Fett, vor allem im Myokard und in roten Muskelfasern, und teilweise in intermediären Muskelfasern. Muskelfasernekrosen waren auf die roten Muskelfasern begrenzt. Mitochondrale Degeneration erfolgte in Myokardschnitten von mehreren Hühnern. Die interstitielle Infiltration von Makrophagen erfolgte üblicherweist im Myokard und in aeroben Skelettmuskeln (Hanrahan 1981a; Humphreys 1988a).chronische Toxizität
Nach einer 5-fachen Überdosierung während 8 Wochen konnte eine Wachstumsdepression, ein verminderter Futterumsatz und erhöhte Mortalität festgestellt werden. Bei extremer Überdosierung traten bei Aufzuchthennen schwere Rückgänge in der Eiproduktion, Anorexie, Depression, Paralyse und Todesfälle auf (Novilla 1992a).Bei Kranichküken wurden auch bei der Verabreichung des 5-fachen der empfohlenen Dosis keine Intoxikationen beobachtet (Allen 1993a).