Absorption
Albendazol, ein aliphatisches Benzimidazol, wird im Vergleich zu anderen Benzimidazolen, wie z.B. Oxfendazol, nach oraler Verabreichung relativ schnell und zu mehr als 45% resorbiert.Bei Wiederkäuern dient der Pansen durch sein grosses Volumen, die lange Persistenz des Digestas und der damit verbundenen Verlangsamung der Passage durch den Gastrointestinaltrakt als Reservoir für ungelöstes Albendazol und verlängert die für die Absorption zur Verfügung stehende Zeit (Marriner 1980a; Lanusse 1993b). Wird Albendazol direkt abomasal verabreicht, z.B. bei Auslösung des Schlundrinnenreflexes, sinkt die totale Absorptionsrate und damit die Bioverfügbarkeit, da die Persistenzzeit von Albendazol im Gastrointestinaltrakt vermindert wird (Baggot 1994a; Prichard 1981a; Bogan 1983a; Lanusse 1992a; Alvarez 1997a).
Metabolismus
Resorbiertes Albendazol unterliegt einer sehr effizienten First-pass-Sulphoxidation zu Albendazolsulfoxid (ABZSO) in der Leber, sodass im Plasma die Ausgangssubstanz Albendazol nur kurzzeitig und in minimaler Konzentration gemessen werden kann (Marriner 1980a; Gyurik 1981a). In einem weiteren, jedoch wesentlich langsamer ablaufenden oxidativen Schritt, wird Albendazolsulfoxid in der Leber zu Albendazolsulfon (ABZSO2) metabolisiert. Das ebenfalls anthelminthisch wirksame Sulfoxid (ABZSO) und das inaktive Sulfon (ABZSO2) sind die Hauptmetaboliten im Plasma (Lacey 1990a; Lanusse 1995b; Hennessy 1989a). Die effektiven Plasmakonzentrationen der aktiven Metaboliten ermöglichen es, auch extraintestinale und gewebsständige Parasitenformen zu erreichen.Verteilung
Die Albendazolmetaboliten unterliegen einem reversiblen Austausch zwischen Plasma und Gastrointestinaltrakt in Form eines pH-abhängigen Distributionsprozesses (Lanusse 1993a). So werden in der abomasalen Flüssigkeit hohe Albendazolsulfoxidkonzentrationen über bis zu drei Tagen gemessen (Bogan 1983a; Marriner 1980a). Albendazolsulfoxid wird durch die Pansen- und Darmflora wieder zu Albendazol reduziert (Lanusse 1992a; Virkel 1997a). Da der Thioäther Albendazol eine höhere Affinität zum Parasitentubulin, und damit höhere Wirksamkeit als sein Sulfoxidmetabolit aufweist (Lubega 1991a; Lacey 1990a), ist diese bakterielle Reduktion im Gastrointestinaltrakt von hoher Bedeutung für die Effizienz gegen intestinale Parasitenformen (Lanusse 1995b). Ausserdem wird die Verweildauer anthelminthisch aktiver Substanzen im Körper wesentlich verlängert und somit die Wirksamkeit erhöht (Lanusse 1992a).Ausscheidung
Albendazole wird sowohl direkt über den Faeces, als auch via Gallenflüssigkeit und mit dem Urin ausgeschieden (Gyurik 1981a; Hennessy 1989a).Die renale Elimination verläuft bei Rind und Schaf relativ schnell und umfasst ca. 60 - 70% der Dosis. Bei der Maus werden nur etwa 20% der Dosis über die Niere ausgeschieden. Hauptmetabolit im Urin ist in allen Spezies mit 22,9 - 26,6% das Albendazolsulfoxid (Gyurik 1981a; Hennessy 1989a).
Die biliäre Exkretion beträgt beim Schaf etwa 14% der Dosis. Hauptmetaboliten in der Gallenflüssigkeit sind unkonjugiertes Albendazolsulfoxid und 2-Hydroxy-Albendazolsulfoxid (8% der Dosis) oder deren konjugierten Glucuronide und Sulphatester (6% der Dosis) (Hennessy 1989a). Durch die biliäre Ausscheidung der Albendazolmetaboliten werden auch in den Gallengängen gegen Leberparasiten wirksame Konzentrationen erreicht (Hennessy 1989a; Fetterer 1982a).
Wirkspiegel
Nachweisbare Plasmakonzentrationen
| Schaf: | Die Metaboliten sind von 0,25 h (ABZSO) bzw. 2 h (ABZSO2) bis zu 60 - 70 h nach Applikation nachweisbar (Lanusse 1995b; Sanyal 1998a). Die Ausgangssubstanz Albendazol ist zu keiner Zeit im Plasma nachweisbar (Sanyal 1998a) |
| Ziege: | Die Metaboliten sind bis zu 48 h (Sulfoxid) bzw. 72 h nach Applikation im Plasma nachweisbar. Die Ausgangssubstanz Albendazol ist zu keiner Zeit im Plasma nachweisbar (Sanyal 1998a). |
| Hund: | Die Albendazolsulfoxidkonzentrationen fallen bereits 12 h nach Applikation unter die Nachweisgrenze (Clayton 1983a). |
| Huhn: | Nach intravenöser Applikation von Albendazol fällt die Plasmakonzentration von Albendazol nach 12 Stunden unter die Nachweisgrenze. Die Metaboliten können bereits nach 5 Minuten im Plasma nachgewiesen werden. Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis kann die Ausgangssubstanz Albendazol von 30 Minuten bis 3 Stunden nach Applikation im Plasma nachgewiesen werden. Das Sulfid ist von 30 Minuten bis 36 Stunden nach Applikation messbar, das Sulfon von 3 bis 36 Stunden nach Applikation. Wird Albendazol als Medizinalfutter über 10 Tage täglich verabreicht, kann die Ausgangssubstanz zu keinem Zeitpunkt im Plasma nachgewiesen werden. Die Metaboliten können von 3 Stunden - 7 Tage (Sulfoxid) bzw. von 6 Stunden bis 9 Tage (Sulfon) nach Applikation im Plasma gemessen werden (Bistoletti 2013a). |
Maximale Plasmakonzentrationen und Bioverfügbarkeit
| Rind: | Sulfoxid: nach 7,5 mg/kg p.o.: 0,21 µg/ml (Delatour 1990a) |
| Sulfon: nach 7,5 mg/kg p.o.: 0,43 µg/ml (Delatour 1990a) | |
| Die Albendazolsulfoxid-Konzentrationen im Plasma sind beim Rind wesentlich niedriger als beim Schaf. Da Rinder über eine höhere oxidative Kapazität als Schafe verfügen, unterliegt das Sulfoxid einer schnelleren Oxidation und der Anteil des hoch oxidierten und anthelminthisch inaktiven Sulfonmetaboliten ist grösser als im Schaf (Marriner 1980a; Fetterer 1982a; Prichard 1987a). | |
| Schaf: | Sulfoxid: nach 5 mg/kg p.o.: 1,82 µg/ml |
| Sulfon: nach 5 mg/kg p.o.: 1,52 µg/ml (Sanyal 1998a; Delatour 1990a) | |
| Ziege: | Sulfoxid: nach 5 mg/kg p.o.: 1,23 µg/ml |
| Sulfon: nach 5 mg/kg p.o.: 0,99 µg/ml (Sanyal 1998a) | |
| Hund: | Sulfoxid: nach 20 mg/kg p.o.: 0,17 µg/ml (Clayton 1983a) |
| Huhn: | Sulfoxid: nach 10 mg/kg i.v.: 3,1 µg/ml (Bistoletti 2013a) |
| Sulfon: nach 10 mg/kg i.v.: 0,34 µg/ml (Bistoletti 2013a) | |
| Albendazol: nach 10 mg/kg p.o.: 0,25 µg/ml | |
| Sulfoxid: nach 10 mg/kg p.o.: 1,71 µg/ml | |
| Sulfon: nach 10 mg/kg p.o.: 0,43 µg/ml (Bistoletti 2013a) | |
| Sulfoxid: nach 10 mg/kg/Tag 10 d mit dem Futter: 0,58 µg/ml | |
| Sulfon: nach 10 mg/kg/Tag 10 d mit dem Futter: 0,74 µg/ml (Bistoletti 2013a) | |
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration
| Schaf: | Sulfoxid: nach 5 mg/kg p.o.: 10 h (Sanyal 1998a; Delatour 1990a) |
| Sulfon: nach 5 mg/kg p.o.: 12 h (Sanyal 1998a; Delatour 1990a) | |
| Ziege: | Sulfoxid: nach 5 mg/kg p.o.: 8 h (Sanyal 1998a) |
| Sulfon: nach 5 mg/kg p.o.: 13 h (Sanyal 1998a) | |
| Hund: | nach 20 mg/kg p.o.: 4 h (Clayton 1983a) |
| Huhn: | Sulfoxid: nach 10 mg/kg i.v.: 0,19 h (Bistoletti 2013a) |
| Sulfon: nach 10 mg/kg i.v.: 2,56 h (Bistoletti 2013a) | |
| Albendazol: nach 10 mg/kg p.o.: 0,5 h | |
| Sulfoxid: nach 10 mg/kg p.o.: 4,6 h | |
| Sulfon: nach 10 mg/kg p.o.: 19,1 h (Bistoletti 2013a) | |
| Sulfoxid: nach 10 mg/kg/Tag 10 d mit dem Futter: am 5. Behandlungstag | |
| Sulfon: nach 10 mg/kg/Tag 10 d mit dem Futter: am 3. Behandlungstag (Bistoletti 2013a) | |
AUC (area under plasma concentration time curves)
| Rind: | Das Verhältnis der AUC des Sulfon zur AUC des Sulfoxid beträgt beim Rind etwa 2,56 (Lanusse 1995b). |
| Schaf: | Sulfoxid: nach 5 mg/kg p.o.: 150,02 µg●h/ml |
| Sulfon: nach 5 mg/kg p.o.: 63,23 µg●h/ml (Sanyal 1998a) | |
| Die prozentualen Anteile an der totalen AUC betragen beim Schaf etwa 71% für das Sulfoxid und 29% für das Sulfon (Fetterer 1982a; Prichard 1987a). Das Verhältnis von AUC des Sulfon zum AUC des Sulfoxid beträgt beim Schaf ca. 0,41(Lanusse 1995b). | |
| Ziege: | Sulfoxid: nach 5 mg/kg p.o.: 12,57 µg●h/ml |
| Sulfon: nach 5 mg/kg p.o.: 10,13 µg●h/ml (Sanyal 1998a) | |
| Huhn: | Albendazol: nach 10 mg/kg i.v.: 12,4 µg●h/ml (Bistoletti 2013a) |
| Sulfoxid: nach 10 mg/kg i.v.: 22,9 µg●h/ml (Bistoletti 2013a) | |
| Sulfon: nach 10 mg/kg i.v.: 8,7 µg●h/ml (Bistoletti 2013a) | |
| Sulfoxid: nach 10 mg/kg p.o.: 18,9 µg●h/ml | |
| Sulfon: nach 10 mg/kg p.o.: 11,1 µg●h/ml (Bistoletti 2013a) | |
| Sulfoxid: nach 10 mg/kg/Tag mit dem Futter: 61,9 µg●h/ml | |
| Sulfon: nach 10 mg/kg/Tag mit dem Futter: 92,4 µg●h/ml (Bistoletti 2013a) | |
Eliminationshalbwertszeiten
| Schaf: | Sulfoxid: nach 5 mg/kg p.o.: 4,57 h |
| Sulfon: nach 5 mg/kg p.o.: 5,61 h (Sanyal 1998a) | |
| Ziege: | Sulfoxid: nach 5 mg/kg p.o.: 5,26 h |
| Sulfon: nach 5 mg/kg p.o.: 7,01 h (Sanyal 1998a) | |
| Huhn: | Albendazol: nach 10 mg/kg i.v.: 3,47 h (Bistoletti 2013a) |
| Sulfoxid: nach 10 mg/kg i.v.: 6,36 h (Bistoletti 2013a) | |
| Sulfon: nach 10 mg/kg i.v.: 5,4 h (Bistoletti 2013a) | |
| Sulfoxid: nach 10 mg/kg p.o.: 5,9 h (Bistoletti 2013a) | |
| Sulfon: nach 10 mg/kg p.o.: 5,57 h (Bistoletti 2013a) | |
Mittlere Residenzzeit
| Huhn: | Albendazol: nach 10 mg/kg i.v.: 4,7 h (Bistoletti 2013a) |
| Sulfoxid: nach 10 mg/kg i.v.: 8,5 h (Bistoletti 2013a) | |
| Sulfon: nach 10 mg/kg i.v.: 19,4 h (Bistoletti 2013a) | |
| Sulfoxid: nach 10 mg/kg p.o.: 12,2 h | |
| Sulfon: nach 10 mg/kg p.o.: 21,2 h (Bistoletti 2013a) | |
Einflussfaktoren auf das pharmakokinetische Verhalten
Parasitenbefall
Ein starker Befall mit gastrointestinalen Parasiten verringert die Bioverfügbarkeit von Benzimidazolen. Da Benzimidazole im Pansen nur sehr schwach löslich sind, findet der Hauptanteil der Absorption im Labmagen und Darm statt (Lanusse 1993b). Durch parasitär bedingte Entzündungsreaktionen kommt es zu Veränderungen der Mukosapermeabilität und des pH-Wertes in Abomasum und Intestinum. Dies hat eine verminderte Löslichkeit und somit verringerte Verfügbarkeit zur Absorption und eine Beeinflussung der pH-Wert-abhängigen Distribution der Metaboliten zur Folge. Ausserdem erhöht sich die Passagegeschwindigkeit des Digestas durch den Gastrointestinaltrakt und damit die Exkretion der Benzimidazole und ihrer Metaboliten (McKellar 1990b; Lanusse 1993b).Fütterung
WiederkäuerEine Verringerung der Futtermenge um 50% 36 Stunden vor bis 8 Stunden nach der Behandlung erhöht durch eine Verlangsamung der Passagegeschwindigkeit des Digestas die relative Bioverfügbarkeit der Albendazolmetaboliten und damit die Effizienz gegen intestinale Parasiten in Rindern und in Schafen (Hennesey 1994a).
Bei der Gabe von Albendazol nach einer 24-stündigen Fastenzeit an Schafe wurden ebenfalls höhere Maximalkonzentrationen für beide Metaboliten, höhere Bioverfügbarkeit und verlangsamte Elimination aus dem Plasma beobachtet (Lifschitz 1997b).
Bei der Gabe von Albendazol nach und/oder vor einer 24- bis 12-stündigen Fastenzeit an Kälber wurden signifikant veränderte pharmakokinetische Parameter gemessen. So war die Plasmaverfügbarkeit von Albendazolsulfoxid um 37 - 118% erhöht, die maximale Plasmakonzentration wurde verzögert erreicht und die mittlere Residenzzeit war deutlich grösser. Auch die Verfügbarkeit von Albendazol und Albendazolsulfoxid im Zielgewebe (gastrointestinale Mukosa und Flüssigkeit) war, im Vergleich zu ad libitum gefütterten Tieren, markant erhöht (Sanchez 2000a).
In der folgenden Tabelle werden die pharmakokinetischen Werte von Albendazolsulfoxid nach einer intraruminalen Gabe von Albendazol (10 mg/kg) an unterschiedlich gefastete Kälber dargestellt. Die Zahlen in den Klammern drücken die prozentuale Steigerung gegenüber den Werten der ad libitum gefütterten Kälber dar (Sanchez 2000a).
| t½ab (h) | Cmax (µg/ml) | tmax (h) | AUC (µg●h/ml) | MRT (h) | t½el (h) | |
| Futter ad libitum | 4,13 | 0,58 | 13,2 | 11,4 | 13,9 | 7,89 |
| gefastet 24 h vorher | 6,15 (49%) | 0,98 (69%) | 22,5 (70%) | 22,3 (96%) | 19,5 (40%) | 13,6 (72%) |
| gefastet 24 h nachher | 6,04 (46%) | 1,11 (91%) | 23,6 (79%) | 24,8 (118%) | 18,9 (36%) | 13,2 (67%) |
| gefastet 12 h vorher und nachher | 5,47 (32%) | 0,73 | 27,2 (106%) | 18,5 (62%) | 20,3 (46%) | 11,7 (48%) |
| gefastet 6 h vorher / 18 h nachher | 6,38 (54%) | 0,53 | 24,0 (82%) | 17,7 (55%) | 19,5 (40%) | 13,4 (70%) |
| gefastet 12 h vorher | 5,65 (37%) | 0,65 | 19,5 (40%) | 17,8 (56%) | 19,9 (43%) | 10,7 (36%) |
| gefastet 12 h nachher | 5,67 (37%) | 0,64 | 24,0 (82%) | 15,6 (37%) | 20,0 (44%) | 10,8 (37%) |
Fleischfresser
Bei Fleischfressern erhöht ein zeitgleiches Nahrungsangebot bei der oralen Applikation von Benzimidazolen deren Bioverfügbarkeit und kann zur Wirksamkeitssteigerung führen (McKellar 1993a).