Kundeninformation
Kunden sollten über die möglichen gravierenden toxischen Nebenwirkungen, die mit der Amphotericin B-Therapie auftreten, sowie über die hohen Kosten informiert werden (Plumb 1999a).Anwendungssicherheit
Der therapeutische Wert wird durch die hohe Systemtoxizität stark eingeschränkt (Kroker 1999d). Die Therapie geht mit akuten und chronischen Nebenwirkungen einher; die wichtigste ist die Nierentoxizität (Krawiec 1996a; Bekersky 1999a). Dabei wird die GFR reduziert und es kommt zu irreversiblen renalen Tubulischäden. Wegen der hohen Inzidenz und der Schwere dieser Effekte wird die Dosierung oft durch den Grad der Toxizität bestimmt und nicht durch die klinische Wirksamkeit (Bekersky 1999a).| - | Amphotericin B sollte nur stationär unter Kontrolle von Nieren- und Leberfunktion angewendet werden (Kroker 1999d). |
| - | Experimentelle und klinische Studien beim Mensch haben gezeigt, dass Liposomal- oder Lipidkomplex-Verbindungen mit Amphotericin B weniger toxisch sind als konventionelles mit Deoxycholat gelöstes Amphotericin B (Krawiec 1996a). |
| - | Wegen der hohen Wirkstofftoxizität muss die Dosiskalkulation und die Lösungszubereitung doppelt überprüft werden. Falls versehentlich eine Überdosis verabreicht wird, kann die Nierentoxizität durch die Verabreichung von Flüssigkeiten und Mannitol vermindert werden (Plumb 1999a). |
| - | Die selektive Toxizität von Amphotericin B beruht auf einer geringeren Bindung an Cholesterol in Säugetierzellen im Vergleich zu Ergosterol in Pilzzellen (Heit 1995a). |
| - | Zur Minimierung des toxischen Effektes von Amphotericin B wurden Alternativpräparate gesucht und getestet (Heit 1995a): Das Methylester von Amphotericin B ist besser wasserlöslich und weniger nephrotoxisch. Aber es besitzt eine geringere antifungale Aktivität, verursacht Leukoenzephalopathie und ist hepatotoxisch (Heit 1995a; Hoeprich 1985a). |
akute Toxizität
LD50
| Maus: | 88 mg/kg i.p., 4 mg/kg i.v. (Windholz 1983a) |
Nephrotoxizität
Der häufigste und wichtigste toxische Effekt ist die Nierenschädigung (Pyle 1981a; Plumb 1999a; Krawiec 1996a; Allen 1993a; Richardson 1984a; Heit 1995a). Es wird geschätzt, dass bei mehr als 80% der Patienten die Niere durch die Behandlung geschädigt wird. Direkte tubuläre Schäden erfolgen wegen der hohen Wirkstoffkonzentration im glomerulären Filtrat (Gerkens 1983a). Der angenommene Wirkmechanismus beruht auf einer renalen Vasokonstriktion mit nachfolgender Reduktion der glomerulären Filtrationsrate (Plumb 1999a; Gerkens 1983a; Heit 1995a) und vermehrter Säureexkretion (Heit 1995a). Es kommt zu einer akuten Reduktion des renalen Blutflusses und der glomerulären Filtrationsrate (Gerkens 1983a).Der Wirkstoff kann auch direkt als Toxin auf die renalen Epithelzellen wirken. Nierenschädigungen ist häufiger und gravierender bei Patienten, die hohe Dosen erhalten haben (Plumb 1999a). Amphotericin B ist stärker nephrotoxisch als das -methylester (Hoeprich 1985a). Der Wirkstoff zeigt in kleinen, unilammelären Liposomen (liposomales Amphotericin B) einen verbesserten therapeutischen Index (Bekersky 1999a).
| Katze: | Katzen sind empfindlicher als andere Spezies bezüglich der Nephrotoxizität von Amphotericin B, und viele Kliniker empfehlen ein reduzierte Dosis (Plumb 1999a; Allen 1993a) |
| Hund: | Die meisten Hundepatienten zeigen einen bestimmten Grad an Nierentoxizität nachdem sie den Wirkstoff bekommen haben (Plumb 1999a). Es wirkt beim Hund schon ab 2 mg/kg stark nephrotoxisch (Kroker 1999d). Bei Hunden, die mit 0,5 mg/kg Amphotericin B behandelt wurden (i.v. infundiert innert 20 min) wird die renale Blutflussrate und die glomeruläre Filtration von 49,9 ± 12,6 ml/min auf 23,4 ± 2,4 ml/min innert 140 min nach der Amphotericin B-Infusion reduziert (Gerkens 1983a). |
Minimierung der Nephrotoxizität
Folgende Kombinationen werden angewendet um die Nephrotoxizität beim Hund, der Erfolg ist umstritten (Krawiec 1996a; Plumb 1999a):| - | Mannitol (12,5 g oder 0,5 - 1 g/kg) gleichzeitig mit Amphotericin B verabreicht (langsame i.v.-Injektion) kann die Nephrotoxizität vermindern (Plumb 1999a; Pyle 1981a; Heit 1995a; Allen 1993a), aber kann auch die Effizienz der Therapie mindern, speziell bei Blastomycosis (Plumb 1999a). Die Mannitolbehandlung erhöht die Therapiekosten um etwa das Doppelte (Plumb 1999a). |
| - | Die Verabreichung von Natrium vor der Behandlung (0,9%ig 5 ml/kg, die Hälfe vor der Injektion, den Rest nach der Injektion (Allen 1993a)) fand breite Unterstützung in den letzten Jahren (Plumb 1999a; Heit 1995a). Es wird angenommen, dass ein tubuloglomerulärer Feedbackmechanismus für die Toxizität verantwortlich ist, der eine Vasokonstruktion induziert und die GFR reduziert. Die erhöhte Natriumverabreichung könnte diesen Feedbackmechanismus verhindern (Plumb 1999a). |
| - | Die Verabreichung von 5 mg/kg einer normalen Salzlösung in 2 Portionen ist beschrieben, vor und nach der Amphotericin B-Behandlung, und es wird angenommen, dass es hilfreich sei, eine Niereninsuffizienz zu verhindern (Plumb 1999a). Trotzdem entwickelten die meisten Hunde einen bestimmten Grad eines akuten Nierenversagens (Krawiec 1996a). |
| - | Durch die Vorbehandlung mit Furosemid oder Aminophyllin kann die Nierentoxizität von Amphotericin B vermindert werden (Heit 1995a). |
| - | Andere Massnahmen um Nebenwirkungen zu verhindern, sind Vorbehandlungen mit Antihistaminika, Aspirin oder physiologischen Hydrocortisondosen (Heit 1995a). |
Nervensystem
| - | Amphotericin B und sein Methylester (i.v. verabreicht) können zu neurologischen Störungen führen (Hoeprich 1985a). |
| - | In einem Versuch wurde Hunden 299 - 327 mg/kg Amphotericin B methylester i.v. während eines Zeitraumes von 11 - 12 Wochen verabreicht. Einer von drei Hunden zeigte neurologische Anzeichen einer schweren diffusen Hirnschädigung, und alle drei Hunde entwickelten eine markante Leukoenzephalopathie. Die Hirnhistologie zeigte diffuse Myelinverluste, Oligodendrozytendepletion, Akkumulation von Makrophagen mit sudanophilen Lipiden, fibrilläre Astrogliose und Schwellung oder Fragmentation von Axonen (Ellis 1988a). |
Reproduktion (Embryo-/Fetotoxizität)
Die Sicherheit von Amphotericin B während der Schwangerschaft wurde nicht untersucht, aber es liegen keine Berichte über die Teratogenität dieses Wirkstoffes vor. Das Therapierisiko sollte dem potentiellen Nutzen gegenübergestellt werden (Plumb 1999a).Liposomales Amphotericin B
| - | Von Liposomen umhülltes Amphotericin B vermindert die Nephrotoxizität, wodurch eine höhere Dosis verabreicht werden kann, die immer noch besser toleriert wird, als jene der konventionellen Amphotericin B-Behandlung (3 - 5 mg/kg/Tag im Gegensatz zu 0,3 mg/kg/Tag) (Krawiec 1996a). |
| - | Hunde tolerieren 4 mg/kg/Tag i.v. mit minimalen Veränderungen der Nierenfunktion (Bekersky 1999a). |
| - | Eine Einzeldosis ist 10 - 20 × weniger toxisch bzw. die nephrotoxischen Effekte nach mehrmaliger Applikation sind 8 - 10 × weniger gravierend (Krawiec 1996a). |
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