Verteilung

Eine spezielle Anreicherung von Coffein oder seinen Metaboliten in verschiedenen Organen gibt es auch bei höherer Dosierung nicht (Arnaud 1987a).
Methylxanthine werden in alle Körperkompartimente verteilt. Sie passieren die Plazentaschranke und gelangen auch in die Milch (Serafin 1995a). Beim Menschen werden im Liquor und in bestimmten Gehirnpartien höhere Konzentrationen als im Blut gemessen (Kraupp 1987a). Speichelkonzentrationen korrelieren sehr gut mit den Plasmakonzentrationen und deshalb können pharmakokinetische Daten auch aus Speichelproben erhoben werden (Akinyinka 2000a).
 
Die Konzentration von Coffein in der Milch entspricht nach 1,5 - 24 h jener im Serum (DeGraves 1995a).
 
Beim Pferd ist während den ersten 24 h nach p.o.-Verabreichung die Urinkonzentration 1,5 - 4 × grösser als im Plasma und nach 28 h sind die Konzentrationen ungefähr gleich. Nach 48 h und auch in den späteren Proben ist die Urinkonzentration kleiner als im Plasma (Greene 1983a).
 

T_½Verteilung

Pferd:

nach 4 mg/kg p.o.: 6,6 h, mit einer Verteilungskonstanten von 0,1045/h (Greene 1983a)

 

Metabolismus

Coffein wird ausschliesslich in der Leber metabolisiert (Golden 1994a). Es handelt sich dabei um Demethylierung, C-8 Oxidation (Arnaud 1987a) und Acetylierung. Die Hauptmetaboliten im Urin sind 1-Methylharnsäure und 1-Methylxanthin. In viel kleineren Mengen werden aber auch 1,3-Dimethylharnsäure, 7-Methylxanthin und 1,7-Dimethylxanthin nachgewiesen (Richardson 1994a).
 
Coffein wird in den Lebermikrosomen in Anwesenheit von Cytochrom P-450 (P-448 (Golden 1994a)) durch das Monooxygenasesystem zu Dimethylxanthin metabolisiert (Aramaki 1995a; Peck 1997a). Die N-Acetyltransferase ist für die Acetylierung verantwortlich (Stavric 1990a) und eine Xanthinoxidase für die Oxidation (Akinyinka 2000a). Der Metabolismus ist von der Leberkapazität abhängig und somit kann aus der Coffeinclearance die Metabolisierungskapazität der Leber abgeleitet werden (Peck 1997a; DeGraves 1995a).
 
Weitere Metabolite sind Theophyllin, Theobromin und Paraxanthin, durch deren Anwesenheit die pharmakologische Wirkung verlängert werden kann (Aramaki 1996a; Peck 1997a; Löscher 1999e). Während Paraxanthin biologisch nicht aktiv und praktisch nicht toxisch ist, ist Theophyllin pharmakologisch sehr aktiv und auch potentiell toxisch (Stavric 1990a). 3-Methylxanthin ist bezüglich Hemmung der cAMP-Phosphodiesterase noch aktiver als Theophyllin (Stavric 1990a). Nach mehrfacher Verabreichung von Coffein steigt beim Hund auch der Theobrominspiegel an, was wegen den z.T. gemeinsamen pharmakologischen Effekten bei der Langzeittherapie mit Coffein berücksichtigt werden sollte (Tse 1981a).
 
Da die Leberenzyme bezüglich ihrer Wirksamkeit tierartliche Unterschiede aufweisen, kommt es bei den einzelnen Spezies zu quantitaviven Unterschieden der Metaboliten (Stavric 1990a).
 
Der Hauptmetabolisierungsweg kann in die folgenden Schritte unterteilt werden:

1.	Durch oxidative M-Demethylierung wird eine der Methylgruppen entfernt und dadurch werden die Dimethylxanthine gebildet: Paraxanthin, Theophyllin und Theobromin. Die darauffolgende Demethylierung führt zu den Monomethylxanthinen.
2.	Durch eine Oxidation am C-8 entsteht ein Harnsäurederivat.
3.	Hydratation und Oxidation mit einer Ringspaltung bilden ein Uracilderivat.
4.	Durch Oxidation der Methylgruppen wird CO2 gebildet.
5.	Acetylierung der gebildeten Metaboliten (Stavric 1990a).

 
Die Metaboliten werden nicht in den enterohepatischen Kreislauf eingeschleust und werden letztlich über den Urin ausgeschieden (Golden 1994a).
Metaboliten, die im Urin auftreten, sind v.a. die 7-Methylharnsäure und das 1,7-Dimethylxanthin (Aly 1981a).
 
Beim Schaf ist Theophyllin mit 72% der Hauptmetabolit und beim Rind ist es Paraxanthin mit 76% (Danielson 1996a). Die Maus bildet am meisten Theobromin und nur bei der Ratte wird ein Allatoinderivat gebildet. Dagegen erreicht beim Hund das 3-Methylxanthin einen beachtlichen Serumspiegel. Das Meerschweinchen kann Coffein nur sehr begrenzt metabolisieren (Stavric 1990a).
 

Elimination

Die Elimination der Methylxanthine erfolgt hauptsächlich über eine Metabolisierung in der Leber. Weniger als 5% (ca. 7% (Aly 1981a)) des verabreichten Coffeins erscheinen unverändert im Urin (Serafin 1995a). Diese geringe Menge des über den Urin ausgeschiedenen Wirkstoffes wird durch die hohe renale tubuläre Reabsorption erklärt, welche 98% beträgt (Arnaud 1987a).
 
Die Urinausscheidung von Coffein ist beim Schaf nach i.v. 1,8 und 2,5 mg/kg nach 48 bis 72 h beendet. Erhöht man die Dosierung auf 25 mg/kg i.v. beträgt die Konzentration nach dieser Zeit im Urin noch 1,4 ppm und die Ausscheidung ist rechnerisch nach 96 h beendet. Die Gesamtausscheidung des unveränderten Coffeins bleibt während der Dauer von 0 - 48 h nach der Verabreichung prozentual zur Dosis in der gleichen Grössenordnung, und zwar unabhängig von der Dosis. Sie beträgt 7,12 ± 1,42%, 7,9 ± 1,9% und 6,89 ± 1,48% für die Dosisbereiche 25, 2,5 und 1,8 mg/kg (Aly 1981a).
 
Die mit den Faeces ausgeschiedenen Mengen unveränderten Coffeins sind bedeutend geringer: zwischen 1,76 - 4,76 µg/g für die oben genannten Dosierungen. Die höchste Dosierung führt zu den geringsten Ausscheidungen über den Kot, da aufgrund der Diurese bei höheren Coffeingaben die Elimination über den Harn im Vordergrund steht (Aly 1981a). Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme (Ballaststoffen) wird die faekale Exkretion erhöht und die Bioverfügbarkeit damit herabgesetzt (Arnaud 1987a).
 
Coffein wird aber auch über Speichel, Sperma, Milch und Galle ausgeschieden; die Speichelkonzentration beträgt 65 - 85% der Plasmakonzentration (Arnaud 1987a).
 

Pferd

Das Verhältnis der Konzentration der Metaboliten im Urin oder im Plasma, zu demjenigen des unveränderten Coffeins, ist unabängig von der Dosis. Dadurch kann, aufgrund der bekannten Pharmakokinetik, rückwirkend der Zeitpunkt der Coffeinverabreichung festgestellt werden. Dies ist in der Dopingkontrolle beim Pferd von grosser Bedeutung (Aramaki 1996a).
 
Beim Pferd werden nach einer Dosierung von 3 mg/kg Coffein 3% der Dosis innerhalb der ersten 24 h unverändert über den Urin ausgeschieden (Boothe 1995a).
Die Urinkonzentration von Coffein ist beim Pferd 3 × höher als diejenige im Plasma. Im Urin kann Coffein bis 8 Tage nach der Applikation nachgewiesen werden, im Plasma dagegen nur bis 6 Tage. 1 h nach der p.o.-Verabreichung von 4 mg/kg beträgt die mittlere Urinkonzentration 4,1 µg/ml und erreicht nach 6 h 7,2 µg/ml (Greene 1983a).
 

Bioverfügbarkeit

Pferd:	nach p.o.: nahezu 100% (Aramaki 1996a)
	nach p.o.: 39% der Bioverfügbarkeit, wie sie nach der gleichen Dosis bei der i.v.-Verabreichung gemessen wird (Greene 1983a).
Hund:	nach p.o. 5 mg/kg: 99,4 ± 19,4% (Golden 1994a).

 
Nahrungsaufnahme führt zu einer verminderten Bioverfügbarkeit von oral aufgenommenen Methylxanthinen (Miller 1984b; Arnaud 1987a). Die Bioverfügbarkeit von Coffein sinkt um 50%, wenn gleichzeitig eine Nahrungsaufnahme erfolgt (Arnaud 1985a).
 

Wirkungsdauer

Die Wirkungsdauer kann durch die Anwesenheit der Metaboliten (Theobromin und Theophyllin) verlängert werden.
 

Hund:	kurz (Halbwertszeit 1 - 7 h)
Pferd:	wesentlich länger (Halbwertszeit 18 - 22 h) (Löscher 1999e)

 

Wirkspiegel

Maximale Plasmakonzentration (C_max)

Pferd:	nach p.o. 2,5 mg/kg: 2,81 ± 0,03 µg/ml (Aramaki 1995a)
	nach p.o. 4 mg/kg: 2,7 µg/ml (Greene 1983a)
	nach i.v. 4 mg/kg: 10 µg/ml (Greene 1983a)
Hund:	nach p.o. 5 mg/kg: 5,29 ± 1,17 µg/ml (Golden 1994a)

 

Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (T_max)

Pferd:	nach p.o. 2,5 mg/kg: 1,92 ± 0,46 h (Aramaki 1995a)
	nach p.o. 4 mg/kg: 2 h (Greene 1983a)
	nach i.v. 4 mg/kg: 5 min (Jassaud 1989a)
Hund:	nach p.o. 5 mg/kg: 2,74 ± 1,30 h (Golden 1994a)
Schaf:	nach allen Dosierungen: ½ h (Aly 1981a)
Mensch:	nach p.o.: 15 - 120 min, je nach Geschwindigkeit der Magenentleerung und ob Ballaststoffe vorhanden sind, welche die faekale Exkretion fördern (Arnaud 1987a)
	allgemein: 1 h (Serafin 1995a)

 

Therapeutische Plasmakonzentration

Mensch:

5 - 15 µg/ml (Kraupp 1987a)

 

Halbwertszeiten

Die Eliminationshalbwertszeit korreliert mit der Leberfunktion (DeGraves 1995a).
 

Säugetiere:	3 - 7 h (Serafin 1995a; Aly 1981a), die durchschnittliche Gesamteliminationshalbwertszeit von Coffein beträgt mehr als 50 h (Serafin 1995a).
Pferd:	nach p.o. 4 mg/kg: 42 h, mit einer Eliminationskonstanten von 0,0165 h-1 (Greene 1983a)

 

T_½β

Pferd:	16,9 h (Aramaki 1996a)
	nach p.o. 2,5 mg/kg: 14,7 ± 1,0 h (Aramaki 1995a), 16,4 ± 3,0 h (Aramaki 1991a)
	nach i.m. 2,5 mg/kg: 18,6 ± 2,5 h (Aramaki 1991a)
	nach i.v. 0,82 - 1,8 mg/kg: 10,18 (1,4 - 18,7) h (DeGraves 1995a)
	nach i.v. 2,5 mg/kg: 15,5 ± 2,3 h (Aramaki 1991a)
	nach i.v. 4 mg/kg: 18,26 h (Greene 1983a)
Schaf:	nach i.v. 1,8 mg/kg: 3,6 h (Aly 1981a)
	nach i.v. 5 mg/kg: 8,9 h (Danielson 1996a)
	nach i.v. 25 mg/kg: 7,8 h (Aly 1981a)
Rind:	nach i.v. 5 mg/kg: 8,1 h (Danielson 1996a)
Laktierende Kuh:	nach i.v. 2 mg/kg: 3,84 (2,58 - 6,87) h (DeGraves 1995a)
Hund:	nach i.v. 5 mg/kg: 6,39 ± 1,78 h (DeGraves 1995a; Golden 1994a)
	nach p.o. 5 mg/kg: 6,53 ± 2,72 h (Golden 1994a)
	255 ± 76 min (Boothe 1995a)
Mensch:	4,8 h (DeGraves 1995a), wobei die Halbwertszeit während der Schwangerschaft bis zu 20 h verlängert sein kann, und durch eine ungenügende Leberfunktion sogar mehrere Tage betragen kann (Stavric 1990a).

 

T_½α

Pferd:	nach i.v. 4 mg/kg: 93 min (Greene 1983a)
	nach i.v. 2,5 mg/kg: 0,34 ± 0,05 h (Aramaki 1991a)
Laktierende Kuh:	nach i.v. 2 mg/kg: 0,186 (0,092 - 1,336) h (DeGraves 1995a)

 

Verteilungsvolumen

Methylxanthine

Allgemein:

500 ml/kg (Kraupp 1987a)

 

Coffein

Pferd:	nach i.v. 0,82 - 1,8 mg/kg: 0,32 (0,22 - 0,53) l/kg (Schumacher 1994a)
	nach i.v. 4 mg/kg (beim steady state): 700 - 900 ml/kg (Greene 1983a)
Hund:	nach i.v. 5 mg/kg (beim steady state): 685,5 ± 132,2 ml/kg (Golden 1994a)
	0,8 l/kg (Boothe 1995a)
Schaf:	nach i.v. 5 mg/kg (beim steady state): 560 ± 50 ml/kg (Danielson 1996a)
Rind:	nach i.v. 5 mg/kg (beim steady state): 805 ± 90 ml/kg (Danielson 1996a)
Mensch:	0,4 - 0,6 l/kg (Serafin 1995a)

 

AUC

Pferd:	nach i.v. 500 mg: 20,17 (9,64 - 44,86) µg●h/ml (Schumacher 1994a)
	nach i.v. 2,5 mg/kg: 63,1 ± 8,8 µg●h/ml (Aramaki 1991a)
	nach i.m. 2,5 mg/kg: 69,2 ± 7,8 µg●h/ml (Aramaki 1991a)
	nach p.o. 2,5 mg/kg: 65,8 ± 10,6 µg●h/ml (Aramaki 1991a)
	nach p.o. 2,5 mg/kg: 65,34 ± 4,61 µg●h/ml (Aramaki 1995a)
Schaf:	nach i.v. 5 mg/kg: 6330 ± 1950 µg/ml/min (Danielson 1996a)
Rind:	nach i.v. 5 mg/kg: 3690 ± 545 µg/ml/min (Danielson 1996a)
Laktierende Kuh:	nach i.v. 2 mg/kg: 15,5 (10,2 - 22,3) µg●h/ml (DeGraves 1995a)

 

Plasmaproteinbindung

Die Plasmaproteinbindung ist für die einzelnen Methylxanthine unterschiedlich.
Bei verschiedenen Tierarten und beim Menschen beträgt der reversibel gebundene Anteil von Coffein 10 - 30% (Arnaud 1987a).
 

Allgemein:	17% (Kelly 1978a).
Pferd:	nach p.o. 4 mg/kg, bei einer Spannbreite von 0,1 - 10 µg/ml Coffein im Plasma: 2% (Greene 1983a).
Hund:	bei einer Wirkstoffkonzentration von 20 µg/ml Serum: 83 ± 16% (Boothe 1995a). Beim Hund wird Coffein nicht an Albumin gebunden (Golden 1994a).

 

Clearance

Die Coffeinclearance scheint bei älteren Tieren herabgesetzt zu sein (Arnaud 1985a). Lebererkrankungen führen zu verminderter Clearance und zu erhöhten Eliminationshalbwertszeiten (Boothe 1995a).
 

Schaf:	nach i.v. 1,8 oder 2,5 mg/kg: nach 24 h ist Coffein im Plasma nicht mehr messbar (Danielson 1996a)
	nach i.v. 25 mg/kg: nach 24 h beträgt der Plasmawert 5,6 ppm, nach 48 h ist auch hier die Grenze der Bestimmung (1 ppm) erreicht (Aly 1981a)
	nach i.v. 5 mg/kg: 0,8 ± 0,2 ml/min/kg (Danielson 1996a)
Pferd:	nach i.v. 500 mg: 0,0427 (0,0227 - 0,1044) l/kg/h (Schumacher 1994a)
	nach i.v. 2,5 mg/kg: 49,4 ± 8,1 ml/kg/h (Peck 1997a)
	nach i.v. 2,5 mg/kg: 40,4 ± 5,6 ml/kg/h (Aramaki 1991a)
	nach i.v. 4 mg/kg: 0,205 l/min (Greene 1983a)
	nach i.m. 2,5 mg/kg: 36,6 ± 4,1 ml/kg/h (Aramaki 1991a)
	nach p.o. 2,5 mg/kg: 39,0 ± 6,7 ml/kg/h (Aramaki 1991a)
Rind:	nach i.v. 5 mg/kg: 1,4 ± 0,2 ml/min/kg (Danielson 1996a)
Laktierende Kuh:	nach i.v. 2 mg/kg: 0,118 (0,090 - 0,197) l/kg/h (DeGraves 1995a)
Hund:	nach i.v. 5 mg/kg: 1,31 ± 0,38 ml/min/kg (Golden 1994a)
	2,05 ± 0,1 ml/min/kg (Boothe 1995a)

 

Durchschnittliche Body-Clearance:

Affe:

nach i.v. 2,5 mg/kg: 51,0 ± 11,5 ml/kg/h (Peck 1997a)

 

MRT (mean residence time)

Schaf:	nach i.v. 5 mg/kg: 700 ± 170 min (Danielson 1996a)
Rind:	nach i.v. 5 mg/kg: 590 ± 65 min (Danielson 1996a)

 

Nachweiszeiten Doping Pferd 

Nachweiszeiten im Urin

-	3 mg/kg p.o.:	Unverändertes Coffein kann 8 Tage lang nachgewiesen werden (Greene 1983a).
-	Theobromin:	Spuren des pharmakologisch aktiven Metaboliten sind bis 10 Tage nach einer Coffeinverabreichung messbar (Boothe 1995a).

 

Hinweis:

Individuelle Faktoren können zur Verlängerungen der angegebenen Zeiten führen: z.B. der pH-Wert des Urins (abhängig von Ernährung und Belastung), reduzierte Leberdurchblutung bei starker Belastung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, Wiederaufnahme von ausgeschiedenen Sustanzen mit dem Stroh, Dosiserhöhungen, Leber- und Nierenfunktionsstörungen, sowie Krankheiten. Deshalb besteht keine Gewähr für negative Dopingkontrollen nach den angegebenen Nachweiszeiten (EHSLC 2006a)!