1	BEZEICHNUNG DES TIERARZNEIMITTELS

Stelfonta^® 1 mg/ml ad us. vet., Injektionslösung für Hunde

 

2	QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff:

1 ml enthält:

Tigilanoli tiglas

1 mg

 

Sonstige Bestandteile:

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie unter Abschnitt 6.1.

 

Wissenschaftliche Hintergrunddaten (CliniPharm Wirkstoffdaten)

● Tigilanoltiglat

 

3	DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung.
Klare, farblose Lösung.

 

4	KLINISCHE ANGABEN

4.1	Zieltierart(en)

Hund

 

4.2	Anwendungsgebiete unter Angabe der Zieltierart(en)

Zur Behandlung von nicht resezierbaren, nicht metastasierenden (WHO-Staging) Mastzelltumoren der folgenden Arten beim Hund:

-	Kutane Mastzelltumore (an einer beliebigen Stelle) und
-	Subkutane Mastzelltumore (am oder distal des Ellenbogen- oder Sprunggelenks).

 
Die Tumore dürfen ein Volumen von maximal 8 cm³ aufweisen und müssen für eine intratumorale Injektion zugänglich sein.

 

4.3	Gegenanzeigen

Um ein Auslaufen des Tierarzneimittels aus der Tumoroberfläche nach der Injektion zu minimieren, sollte es nicht bei Mastzelltumoren mit einer beschädigten Oberfläche angewendet werden. Das Tierarzneimittel nicht direkt in die Resektionsränder nach operativer Entfernung eines Tumors verabreichen.

 

4.4	Besondere Warnhinweise für jede Zieltierart

Die Wirkung von Stelfonta auf Mastzelltumoren ist auf den Bereich der Injektion beschränkt, es wirkt nicht systemisch. Stelfonta sollte daher nicht bei einer metastasierenden Erkrankung angewendet werden. Die Behandlung beugt nicht der Entwicklung von de-novo-Mastzelltumoren vor. Die Behandlung führt zu Veränderungen der Gewebearchitektur. Daher ist es unwahrscheinlich, dass nach der Behandlung eine akkurate histologische Tumoreinstufung möglich ist.

 

4.5	Besondere Warnhinweise für die Anwendung

Das Tierarzneimittel muss streng intratumoral verabreicht werden, da andere Injektionswege mit Nebenwirkungen verbunden sind. Eine unbeabsichtigte intravenöse (i.v.) Verabreichung sollte jederzeit vermieden werden, da zu erwarten ist, dass dies zu schwerwiegenden systemischen Wirkungen führt. Nach der Injektion von Tigilanoltiglat in das Unterhautgewebe zeigten behandelte Hunde auch bei niedrigen Konzentrationen/Dosen Unruhe und Lautäusserungen sowie schwerwiegende lokale Reaktionen an der Injektionsstelle. Die Injektion in nicht neoplastisches Gewebe kann zu einer vorübergehenden lokalen Reaktion mit örtlicher Entzündung, Ödem, Rötung und Schmerzen führen. Es wurden nach der subkutanen Injektion von Tigilanoltiglat Fälle von Wundbildung beobachtet.
 
Die Behandlung induziert eine erhebliche lokale Entzündungsreaktion, die im Allgemeinen etwa bis zu 7 Tage andauert. Weitere Informationen zu Wundbildungen sind in den Abschnitten 4.6 und 5.1 aufgeführt. Besondere Aufmerksamkeit sollte der Gabe zusätzlicher Analgetika beigemessen werden, die gemäss der klinischen Bewertung durch den Tierarzt ggf. für erforderlich erachtet werden. Jegliche Verbände müssen locker sein, um dem zu erwartenden lokalen Ödem Platz zu lassen.
 
Die Behandlung von Tumoren im Bereich der Haut und Schleimhäute (Augenlider, Vulva, Präputialöffnung, Anus, Maul) und an den Gliedmassen (z. B. Pfoten, Schwanz) könnte aufgrund des mit der Behandlung verbundenen Gewebeverlusts die Funktionalität beeinträchtigen. An den Extremitäten kann es zu einer lokalisierten Beeinträchtigung der Durchblutung kommen, was zu Gewebeverlust führen kann, und gegebenenfalls eine Amputation erforderlich machen kann.
 
Das Tierarzneimittel ist reizend. Daher sollte die Anwendung des Tierarzneimittels in der Nähe von empfindlichen Geweben, insbesondere den Augen, vermieden werden.
 
Um das Auftreten lokaler und systemischer unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit der Mastzelldegranulation und der Histaminfreisetzung zu reduzieren, müssen alle behandelten Hunde sowohl vor als auch nach der Behandlung eine unterstützende Begleittherapie mit Kortikosteroiden und H1- und H2-Rezeptorantagonisten erhalten (siehe Abschnitt 4.9).
 
Tierhalter sollte angewiesen werden, auf Anzeichen einer möglichen Mastzelldegranulation zu achten. Hierzu gehören Erbrechen, Anorexie, starke Schmerzen, Lethargie, Inappetenz und eine starke Schwellung. Wenn Anzeichen einer Degranulation beobachtet werden, sollte unverzüglich der Tierarzt kontaktiert werden, sodass umgehend eine angemessene Behandlung eingeleitet werden kann.
 
Nach der Behandlung sollte jederzeit Trinkwasser bereit stehen.
 
Die Verträglichkeit des Tierarzneimittels wurde bei Hunden im Alter von unter 12 Monaten nicht nachgewiesen.
 
Bei Tumoren, die sich vollständig im Unterhautgewebe befinden und keine dermale Beteiligung aufweisen, kann die Bildung einer Austrittsstelle für die Elimination nekrotischen Gewebes erschwert sein. Hier kann eine Inzision notwendig sein, um die Drainage des nekrotischen Gewebes zu ermöglichen.
 
Das Verschlucken von Tumorresten ist zu verhindern.
 
Das Tierarzneimittel darf nur von einem Tierarzt verabreicht werden.
 
Besondere Vorsichtsmassnahmen für den Anwender
 
Besondere Vorsichtsmassnahmen für fachkundige Anwender (Tierarzt):
Tierärzte sollten die Tierhalter über die besonderen Vorsichtsmassnahmen informieren, die zu Hause ergriffen werden müssen. Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Tigilanoltiglat oder Propylenglykol sollten den Kontakt mit dem Tierarzneimittel vermeiden. Das Tierarzneimittel ist reizend und potenziell hautsensibilisierend. Eine unbeabsichtigte Selbstinjektion kann zu schweren entzündlichen Reaktionen führen, einschliesslich Schmerzen, Schwellungen, Rötungen und potenzieller Wundbildung/Nekrose, deren Heilung mehrere Monate andauern kann. Während der Behandlung ist Vorsicht geboten, um eine Selbstinjektion zu verhindern. Hunde, die einer Behandlung mit dem Tierarzneimittel unterzogen werden, sollten angemessen ruhig gehalten werden, falls erforderlich durch Sedierung. Zur Verabreichung des Tierarzneimittels eine Luer-Lock-Spritze verwenden. Bei unbeabsichtigter Selbstinjektion ist unverzüglich ein Arzt zu Rate zu ziehen und dem Arzt die Packungsbeilage vorzuzeigen. Eine versehentliche Exposition der Haut, der Augen oder durch Verschlucken sollte vermieden werden. Es kann direkt nach der Verabreichung zu einem Entweichen des Tierarzneimittels aus der Injektionsstelle kommen. Bei Handhabung des Tierarzneimittels und/oder Berühren der Injektionsstelle sollte der Anwender eine Schutzausrüstung, bestehend aus undurchlässigen Einweghandschuhen und einer Schutzbrille tragen. Im Falle einer Exposition der Haut oder der Augen diese wiederholt mit Wasser spülen. Bei Auftreten von Symptomen, wie etwa eine lokale Rötung und Schwellung, oder bei Verschlucken einen Arzt zu Rate ziehen und dem Arzt die Packungsbeilage vorzeigen. Die Unbedenklichkeit des Tierarzneimittels während der Schwangerschaft oder Laktation ist nicht belegt. Schwangere und stillende Frauen sollten darauf achten, eine versehentliche Selbstinjektion und den Kontakt mit der Injektionsstelle, entweichendem Tierarzneimittel oder Detritus zu vermeiden.
 
Besondere Vorsichtsmassnahmen für Tierhalter:
Es könnten niedrige Konzentrationen von Tigilanoltiglatrückständen im Detritus enthalten sein. Im Falle einer Absonderung von Detritus, was in den ersten Wochen nach der Verabreichung des Tierarzneimittels auftreten kann, sollte die Wunde abgedeckt werden. Wenn eine Wundabdeckung aufgrund der Heilung jedoch kontraindiziert ist, muss der Hund von Kindern ferngehalten werden. Detritus sollte nur mit Schutzausstattung (Einweghandschuhe) berührt werden. Bei jeglichem Kontakt mit Detritus sollte(n) die betroffene(n) Stelle(n) gründlich abgespült werden. Kontaminierte Bereiche und/oder das Hundebett sollten gründlich gereinigt/gewaschen werden. Die Unbedenklichkeit des Tierarzneimittels während der Schwangerschaft oder Laktation ist nicht belegt. Schwangere und stillende Frauen sollten darauf achten, Kontakt mit der Injektionsstelle, entweichendem Tierarzneimittel oder Detritus zu vermeiden.

 

4.6	Nebenwirkungen (Häufigkeit und Schwere)

VetVigilance: Pharmacovigilance-Meldung erstatten
 
Die Manipulation von Mastzelltumoren kann dazu führen, dass Tumorzellen degranulieren. Eine Degranulation kann zu Schwellungen und Rötungen an der und um die Tumorstelle sowie systemischen klinischen Anzeichen, einschliesslich Ulzerationen und Blutungen des Magens sowie potenziell lebensbedrohliche Komplikationen wie hypovolämischer Schock und/oder einer systemischen Entzündungsreaktion führen. Um das Auftreten lokaler und systemischer unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit der Mastzelldegranulation und der Histaminfreisetzung zu reduzieren, müssen alle behandelten Hunde sowohl vor als auch nach der Behandlung unterstützende Begleittherapien mit Kortikosteroiden und H1- und H2-Rezeptorantagonisten erhalten.
Die Wundbildung ist eine beabsichtigte Reaktion auf die Behandlung und wird nach der Anwendung dieses Tierarzneimittels in allen Fällen erwartet. In der ausschlaggebenden Feldstudie wurde bei den meisten Patienten eine maximale Wundoberfläche 7 Tage nach der Behandlung beobachtet, obwohl in einer kleinen Anzahl von Fällen die Wundgrösse bis zu 14 Tage lang nach der Behandlung zunahm. Die meisten Wunden waren innerhalb von 28 bis 42 Tagen nach der Behandlung vollständig reepithelisiert (in Einzelfällen war die Heilung erst an Tag 84 abgeschlossen). In den meisten Fällen nimmt die Wundfläche mit zunehmender Tumorgrösse zu. Dies ist jedoch kein zuverlässiger Indikator für die Wundgrösse oder -schwere oder die Heilungsdauer. Diese Wunden heilten sekundär mit minimaler Intervention ab. Es können nach Ermessen des zuständigen Tierarztes Massnahmen zur Wundbehandlung erforderlich sein. Die Heilungsgeschwindigkeit hängt von der Grösse der Wunde ab.
 
Häufig berichtete lokale unerwünschte Ereignisse wie etwa Schmerzen, blaue Flecken/Erytheme/Ödeme an der Injektionsstelle, Lahmen mit der behandelten Extremität und Wundbildung stehen mit der örtlichen Pathologie in Zusammenhang. Es ist möglich, dass die Wunden sich weiterentwickeln und deutlich grössere Flächen bedecken als die ursprüngliche Grösse des Tumors.
 
Sehr häufig
Leicht bis mittelschwer:
Schmerzen bei der Injektion.
Wundbildung an der Injektionsstelle im Zusammenhang mit Schmerzen und Lahmheit.
Erbrechen und Tachykardie.
 
Häufig
Schwerwiegend:
Lahmheit, Schmerzen, Wundbildung an der Injektionsstelle und Narbenkontraktur.
Lethargie.
 
Leicht bis mittelschwer:
Vergrösserung des drainierenden Lymphknotens, Wundinfektion, blaue Flecken, Erythem und Ödem.
Diarrhö, Anorexie, Gewichtsabnahme, Tachypnoe, Lethargie, Pyrexie, Zystitis, verminderter Appetit, neuer Neoplasmus, Veränderungen der Persönlichkeit/des Verhaltens, Pruritus, Tremor und Hautulzeration.
Anämie, Neutrophilie, Anstieg der stabkernigen Granulozyten, Hypoalbuminämie, Leukozytose, Monozytose und erhöhte Kreatinkinase.
 
Gelegentlich
Schwerwiegend:
Infektion/Zellulitis, Wundbelag.
Anorexie, verminderter Appetit, Somnolenz, Tachykardie, Neuropathie und Pruritus. Leukozytose, Anstieg der stabkernigen Granulozyten, Thrombozytopenie und erhöhte ALT.
Krämpfe, beeinträchtigte Durchblutung und Verlust von essenziellem Gewebe.
 
Leicht bis mittelschwer:
Bildung eines vorübergehenden Knötchens in der Wundumgebung.
Dehydratation, Hämorrhagie, Cholestase, Polydipsie, Polyurie, Regurgitation, Melaena, Flatulenz, Blaseninkontinenz, unangemessene Defäkation, makulo-papulöser Hautausschlag, Abrasion, Dermatitis, Lecken, Unruhe.
Proteinurie, Thrombozytose, erhöhte Werte von ALT und ALP, Bilirubin, BUN, GGT und Triglyceriden, Hyperkaliämie.
 
Die Angaben zur Häufigkeit von Nebenwirkungen sind folgendermassen definiert:

●	Sehr häufig (mehr als 1 von 10 behandelten Tieren zeigen Nebenwirkungen)
●	Häufig (mehr als 1 aber weniger als 10 von 100 behandelten Tieren)
●	Gelegentlich (mehr als 1 aber weniger als 10 von 1.000 behandelten Tieren)
●	Selten (mehr als 1 aber weniger als 10 von 10.000 behandelten Tieren)
●	Sehr selten (weniger als 1 von 10.000 behandelten Tieren, einschliesslich Einzelfallberichte).

 

4.7	Anwendung während der Trächtigkeit, Laktation oder der Legeperiode

Die Unbedenklichkeit des Tierarzneimittels bei Hunden während der Trächtigkeit oder Laktation oder bei zur Züchtung bestimmten Hunden ist nicht belegt. Die Anwendung des Tierarzneimittels wird daher bei diesen Tieren nicht empfohlen.

 

4.8	Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und andere Wechselwirkungen

Keine bekannt. Es wurden keine spezifischen Studien zu Wechselwirkungen mit dem Tierarzneimittel durchgeführt. In Feldversuchen wurden jedoch im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Verabreichung von Kortikosteroiden (Prednison/Prednisolon) und H1- und H2-Rezeptorantagonisten (z. B. Diphenhydramin/Chlorpheniramin und Famotidin) oder opioiden Analgetika (z. B. Tramadolhydrochlorid) keine Wechselwirkungen beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung nicht steroidaler entzündungshemmender Mittel wurde in der ausschlaggebenden klinischen Studie nicht untersucht, da diese nicht zur gleichzeitigen Anwendung empfohlen werden.

 

4.9	Dosierung und Art der Anwendung

Intratumorale Anwendung.
Stelfonta steht als Einwegdurchstechflasche zur intratumoralen (i.t.) Injektion zur Verfügung.
 
Die Oberfläche des zu behandelnden Mastzelltumors (MZT) muss intakt sein, um ein Entweichen des Tierarzneimittels nach der i.t.-Injektion zu minimieren.
 
Es ist sehr wichtig, dass vor der Anwendung des Tierarzneimittels eine Begleittherapie (Kortikosteroide, H1- und H2-Rezeptorantagonisten) eingeleitet wird, um dem Risiko einer Mastzelldegranulation entgegenzuwirken. Siehe nachstehenden Abschnitt "Begleittherapie".
 
Das Tierarzneimittel einmalig in einer Dosierung von 0,5 ml pro cm³ Tumorvolumen, das am Tag der Anwendung (nach Einleiten der Begleittherapie) bestimmt wurde, gemäss den folgenden Gleichungen verabreichen:
 

Berechnung der Tumorgrösse: Tumorvolumen (cm3) = ½ (Länge (cm) × Breite (cm) × Höhe (cm))

 

Berechnung der Dosis: Zu injizierendes Dosisvolumen von Stelfonta (ml) = Tumorvolumen (cm3) × 0,5

 
Die Höchstdosis des Tierarzneimittels beträgt 0,15 ml/kg Körpergewicht (entspricht 0,15 mg Tigilanoltiglat/kg Körpergewicht), wobei nicht mehr als 4 ml pro Hund verabreicht werden dürfen, ungeachtet der Anzahl der behandelten Tumoren, des Tumorvolumens oder des Körpergewichts des Hundes.
 
Die Mindestdosis des Tierarzneimittels beträgt 0,1 ml, ungeachtet des Tumorvolumens oder des Körpergewichts des Hundes.
 
Vor jeder Behandlung sollten geeignete Hygienemassnahmen (wie etwa Rasieren des zu behandelnden Bereichs) durchgeführt werden.
 
Nach Bestimmung der korrekten Dosis des Tierarzneimittels das erforderliche Volumen in eine sterile Luer-Lock-Spritze mit einer 23 bis 27-Gauge-Nadel aufziehen.
 
Darauf achten, dass eine Manipulation des Tumors vermieden wird, um das Risiko einer Degranulation zu minimieren. Zur Injektion die Nadel an einer einzigen Injektionsstelle in das Tumorgewebe einführen. Gleichmässigen Druck auf den Spritzenkolben ausüben und die Nadel dabei gleichzeitig fächerförmig vor- und zurückziehen, um das Tierarzneimittel an verschiedenen Stellen innerhalb des Tumors zu injizieren. Dabei ist darauf zu achten, dass nur in das Tumorgewebe injiziert wird (keine Injektion in die Ränder oder ausserhalb des Tumors).
 
Wenn die Gesamtdosis des Tierarzneimittels verabreicht worden ist, vor Entfernen der Nadel aus dem Tumor bis zu 5 Sekunden warten, um eine Verteilung im Gewebe zuzulassen. Die Applikationsstelle sollte am ersten Tag nach der Behandlung abgedeckt werden, um einen direkten Kontakt mit sowie das Ablecken von Rückständen des Tierarzneimittels oder entweichendem Tierarzneimittel zu verhindern.
Die Wundauflage nur mit Handschuhen anfassen, um den Kontakt mit dem Tierarzneimittel zu vermeiden. Im Falle einer erheblichen Absonderung von Detritus, was in den ersten Wochen nach der Verabreichung des Tierarzneimittels auftreten kann, sollte die Wunde abgedeckt werden.
 
Wenn 4 Wochen nach der ersten Behandlung Tumorgewebe zurückgeblieben ist und die Oberfläche der verbleibenden Tumormasse intakt ist, kann eine zweite Dosis verabreicht werden. Vor Verabreichung der zweiten Dosis sollte die Grösse des Residualtumors gemessen und die neue Dosis berechnet werden.
 
Begleittherapie
Die folgenden Arzneimittel müssen gleichzeitig zu jeder Behandlung mit Stelfonta verabreicht werden, um einer möglichen Mastzelldegranulation entgegenzuwirken.
 
Kortikosteroide (Prednison oder Prednisolon per os): Behandlung 2 Tage vor der Behandlung mit Stelfonta in einer Gesamtdosis von 1 mg/kg, verabreicht zweimal täglich in oralen Dosen von je 0,5 mg/kg, beginnen und täglich bis 4 Tage nach der Behandlung fortsetzen (d. h. insgesamt 7 Tage).
Danach die Dosis des Kortikosteroids auf eine einmalige orale Dosis von 0,5 mg/kg pro Tag für weitere 3 Tage senken.
 
H1- und H2-Rezeptorantagonisten: die Behandlung am Tag der Verabreichung von Stelfonta beginnen und 8 Tage lang fortsetzen (siehe Abschnitt 5.1).

 

4.10	Überdosierung (Symptome, Notfallmassnahmen, Gegenmittel), falls erforderlich

In einer Laborstudie zur Verträglichkeit, die an gesunden jungen männlichen Beaglehunden durchgeführt wurde, wurden Anzeichen einer Überdosierung wie etwa Erbrechen nach einer 15-minütigen intravenösen Infusion von 0,05 mg Tigilanoltiglat/kg Körpergewicht beobachtet. Weitere Anzeichen wie etwa taumelnder Gang, Tachypnoe und Seitenlage traten nach einer 15-minütigen intravenösen Infusion von 0,10-0,15 mg/kg Körpergewicht auf. Diese Anzeichen waren schwerwiegend, aber selbstbegrenzend. Apathie, Mydriasis, Krämpfe und schliesslich Tod wurden nach einer 15-minütigen intravenösen Infusion von 0,225 mg/kg Körpergewicht beobachtet.
 
Ein Gegenmittel gegen eine Überdosierung mit Stelfonta ist nicht bekannt. Im Falle von unerwünschten Ereignissen während oder nach einer Überdosierung sollte nach Ermessen des behandelnden Tierarztes eine unterstützende Behandlung eingeleitet werden.

 

4.11	Wartezeit(en)

Nicht zutreffend.

 

5	PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastika - Aktivator der Proteinkinase C, Tigilanoltiglat
ATCvet-Code: QL01XX91

 

5.1	Pharmakodynamische Eigenschaften

Die pharmakodynamischen Wirkungen von Tigilanoltiglat wurden in verschiedenen Modellstudien an Mäusen in vitro und in vivo untersucht; es wurden keine pharmakodynamischen Studien an Hunden oder an Mastzelltumorzellen durchgeführt. In diesen nicht klinischen pharmakologischen Studien wurde nachgewiesen, dass Tigilanoltiglat die Signalkaskade von Proteinkinase C (PKC) aktiviert. Darüber hinaus wird bei Zellen, die in direkten Kontakt mit Tigilanoltiglat kommen, eine Nekrose induziert.
 
Es wurde gezeigt, dass eine einmalige intratumorale Injektion von Tigilanoltiglat über die Aktivierung der PKC, den Verlust der Integrität der Tumorblutgefässe und die Induktion des Tumorzelltodes eine schnelle und lokalisierte entzündliche Reaktion hervorruft. Diese Prozesse führten zu einer hämorrhagischen Nekrose und einer Zersetzung der Tumormasse.
 
Bei mit Tigilanoltiglat behandelten Hunden führte die Behandlung zu einer akuten entzündlichen Reaktion mit Schwellung und Erythem, die sich bis zu den Tumorrändern und in die unmittelbare Umgebung ausbreitete. Diese akute entzündliche Reaktion bildet sich im Allgemeinen innerhalb von 48 bis 96 Stunden zurück. Eine nekrotische Zersetzung des Tumors zeigt sich 4 bis 7 Tage nach der Behandlung, manchmal jedoch später. Bei Hunden zeichnet sich diese durch Schwarzfärbung, Schrumpfen und "Erweichen" des Tumors sowie durch eine dickflüssige Absonderung bestehend aus Tumorresten und getrocknetem Blut aus. Der nekrotische Tumor beginnt, über die ischämische Oberfläche abzufallen, wodurch sich eine Wunde mit einem taschen- oder kraterähnlichen Defekt bildet. Gesundes Granulationsgewebe füllt dann schnell das neu gebildete Wundbett, wobei sich ein vollständiger Wundverschluss typischerweise innerhalb von 4 bis 6 Wochen zeigt.
 
Die Wirksamkeit und Verträglichkeit des Tierarzneimittels wurde in einer multizentrischen klinischen Studie an 123 privat gehaltenen Hunden evaluiert, die einen einzelnen Mastzelltumor mit einer Grösse von bis zu 10 cm³ zu Beginn der Behandlung hatten.
 
Es wurden Hunde im Alter ab 1 Jahr in die Studie aufgenommen, bei denen ein subkutaner MZT am oder distal des Ellenbogen- oder Sprunggelenks oder ein kutaner MZT im Stadium Ia oder IIIa nach WHO-Klassifikation ohne regionale Lymphknotenbeteiligung oder klinische Anzeichen einer systemischen Erkrankung diagnostiziert worden war. Die aufgenommenen Hunde wiesen einen messbaren Tumor von weniger als 10 cm³ auf, der nicht wund oder offen war und bei dem es sich nicht um ein Rezidiv nach einer chirurgischen Behandlung, Strahlentherapie oder systemischen Behandlung handelte.
 
Die folgende Begleitmedikation wurde verabreicht: Es wurde 2 Tage vor Beginn der Studienbehandlung eine Behandlung mit Prednison oder Prednisolon in einer oralen Dosis von zweimal täglich 0,5 mg/kg eingeleitet und 7 Tage lang fortgesetzt (2 Tage vor, am Tag der Behandlung und 4 Tage nach der Behandlung), gefolgt von einmal täglich 0,5 mg/kg über weitere 3 Tage. Eine Behandlung mit Famotidin (zweimal täglich 0,5 mg/kg per os) und Diphenhydramin (zweimal täglich 2 mg/kg per os) wurde am Tag der Studienbehandlung begonnen und über 7 Tage fortgesetzt. Das Tierarzneimittel wurde einmal am Behandlungstag und bei Nachweis eines Residualtumors ein weiteres Mal 4 Wochen später verabreicht. Das Ansprechen des Tumors auf die Behandlung wurde anhand der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) gemessen: komplette Remission (engl. complete response; kurz CR), partielle Remission (engl. partial response; kurz PR), stabile Erkrankung (engl. stable disease; kurz SD) oder fortschreitende Erkrankung (engl. progressive disease; kurz PD).
 
Vier Wochen nach der Erstbehandlung hatten 60/80 (75 %) eine komplette Remission (CR), und vier Wochen später wurde ein CR bei 8/18 (44,4 %) der übrigen Hunde, die zweimal behandelt worden waren, festgestellt. Folglich hatten 68/78 (87,2 %) der Hunde nach ein oder zwei Dosen des Tierarzneimittels ein CR erzielt. Von den behandelten Hunden mit CR, die für eine Nachbeobachtung 8 und 12 Wochen nach der letzten Injektion verfügbar waren, waren 59/59 (100 %) bzw. 55/57 (96 %) an der Stelle des behandelten Tumors weiterhin krankheitsfrei.
 
Die Wirksamkeit des Tierarzneimittels bei hochgradigen Tumoren (gemäss zytologischer Einstufung) wurde nur bei einer begrenzten Anzahl an Fällen bewertet. Zehn von 13 Tumoren in der Studie, die entweder als "hochgradig" oder "vermutlich hochgradig" eingestuft worden waren, wurden mit Stelfonta behandelt. Von diesen erzielten 5 eine vollständige Remission nach 1 oder 2 Behandlungen. Vier davon waren 84 Tage nach der letzten Behandlung weiterhin tumorfrei. Von den 5 Fällen mit vollständiger Remission waren 3 als "hochgradig" und 2 als "vermutlich hochgradig" eingestuft worden.
 
In dieser multizentrischen klinischen Studie entwickelten 98 % der mit dem Tierarzneimittel behandelten Hunde eine Wunde an der Stelle des behandelten Tumors (eine beabsichtigte Reaktion auf die Behandlung). 56,5 % dieser Wunden waren 28 Tage nach der Behandlung vollständig abgeheilt. An Tag 42 nach der Behandlung waren 76,5 % der Wunden vollständig abgeheilt. An Tag 84 nach der Behandlung waren 96,5 % der Wunden vollständig abgeheilt.
 
In einer US-basierten Langzeitstudie zur Inzidenz von Tumorrezidiven wurden 93 Hunde mit CR 28 Tage nach einer oder nach einer zweiten Behandlung mit Tigilanoltiglat untersucht (Untersuchung an Tag 84 bzw. nach 6, 12, 18, 24 und 30 Monaten nach der letzten Behandlung mit Tigilanoltiglat). 12 Monate nach der letzten Behandlung waren 66 Hunde für eine Nachuntersuchung erreichbar (27 Hunde mit lost follow-up), von welchen an der mit Tigilanoltiglat behandelten Stelle 57 Hunde (86 %) tumorfrei blieben.

 

5.2	Angaben zur Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Parameter von Tigilanoltiglat wurden in einer Studie untersucht, in der die systemischen Plasmaspiegel von 10 Hunden nach einer intratumoralen Injektion der empfohlenen Behandlungsdosis in 5 kutane und 5 subkutane MZT gemessen wurden. Eine Dosis von 0,5 mg/cm³ (= 0,5 ml/cm³ ) Tumorvolumen wurde bei Tieren mit Tumorvolumen zwischen 0,1 und 6,8 cm³ angewendet, was zu Dosisraten zwischen 0,002 und 0,145 mg/kg Körpergewicht (Mittelwert: 0,071 mg/kg Körpergewicht) führte. Aufgrund variierender Dosisraten und Beschränkungen bei den Zeitpunkten der Probenahmen konnte keine zuverlässige Bestimmung der Cmax und der AUC-Werte durchgeführt werden. Die Messungen wiesen jedoch auf eine mittlere Cmax von 5,86 ng/ml (Bereich: 0,36-11,1 ng/ml) und eine mittlere AUC_last von 14,59 h*ng/ml (Bereich: 1,62-28,92 h*ng/ml) hin. Bei der Bestimmung der Halbwertszeit nach intratumoraler Injektion wurde eine grosse interindividuelle Variabilität beobachtet. Sie lag zwischen 1,24 und 10,8 Stunden. Tigilanoltiglat scheint eine Flip-flop-Kinetik (verzögerte Freisetzungsrate) aufzuweisen, da eine deutlich kürzere Halbwertszeit von 0,54 Stunden nach intravenöser Infusion von 0,075 mg/kg bei 12 Hunden bestimmt worden war. Ein in-vitro-Metaboliten-Screening in Lebermikrosomen von Hunden ergab eine Halbwertszeit von Tigilanoltiglat in den Hepatozyten von 21,8 Minuten und eine Gesamtzahl von dreizehn Metaboliten. Die Metaboliten waren polarer und stärker oxygeniert als die Muttersubstanz. Studien zeigten Substitutionen einiger Funktionsgruppen dieser Art, die zu einer verminderten biologischen Aktivität in vitro führten (eine mehr als 60-fache Reduktion der Aktivität von PKC im Vergleich zur Muttersubstanz). Der Eliminationsweg von Tigilanoltiglat oder seinen Metaboliten wurde nicht bestimmt. Analysen von Urin-, Kot- und Speichelproben von mit dem Tierarzneimittel behandelten Hunden wiesen Tigilanoltiglat in einzelnen Proben in Konzentrationen von 11 bis 44 ng/g (ml) nach, ohne dass eine Tendenz oder Einheitlichkeit der Konzentrationen erkennbar war.

 

5.3	Umweltverträglichkeit

Keine Angaben

 

6	PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1	Verzeichnis der sonstigen Bestandteile

Propylenglycolum
Natrii acetas trihydricus
Acidum aceticum glaciale
Aqua ad iniectabilia

 

6.2	Wesentliche Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Tierarzneimittel nicht mit anderen Tierarzneimitteln gemischt werden.

 

6.3	Dauer der Haltbarkeit

Haltbarkeit des Tierarzneimittels im unversehrten Behältnis: 48 Monate.
Haltbarkeit nach erstmaligem Öffnen/Anbruch des Behältnisses: sofort verbrauchen.

 

6.4	Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel unzugänglich für Kinder aufbewahren.
Im Kühlschrank lagern (2° - 8°C).
Nicht einfrieren.
Durchstechflasche in der Faltschachtel aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

 

6.5	Art und Beschaffenheit des Behältnisses

Farblose Durchstechflasche à 2 ml, aus Glas mit beschichtetem Chlorbutylgummistopfen, Aluminiumversiegelung und Flip-off-Verschluss aus Polypropylen.
 
Packungsgrösse:
1 Durchstechflasche pro Faltschachtel.

 

6.6	Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Entsorgung nicht verwendeter Tierarzneimittel oder bei der Anwendung entstehender Abfälle

Nicht verwendete Tierarzneimittel oder davon stammende Abfallmaterialien sind entsprechend den geltenden Vorschriften zu entsorgen.

 

7	ZULASSUNGSINHABERIN

Virbac (Switzerland) AG, 8152 Opfikon
Domizil: Postfach 353, 8152 Glattbrugg

 

8	ZULASSUNGSNUMMER(N)

Swissmedic 67 889 001 2 ml
Abgabekategorie A: einmalige Abgabe auf tierärztliche Verschreibung

 

9	DATUM DER ERTEILUNG DER ERSTZULASSUNG / ERNEUERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erstzulassung:

18.08.2020

 

10	STAND DER INFORMATION

12.10.2022

 

VERBOT DES VERKAUFS, DER ABGABE UND / ODER DER ANWENDUNG

Nicht auf Vorrat abgeben.

Dieser Text ist behördlich genehmigt.