Pharmakogenetik: CYP2D15-Defekt
Aufgrund verschiedener genetischer Polymorphismen lassen sich bei Beagle Hunden starke Aktivitätsunterschiede des CYP2D15-Enzyms messen. Dadurch können die betroffenen Tiere anhand der CYP2D15-Aktivität in die zwei Gruppen der langsamen und schnellen Metabolisierer eingeteilt werden. Langsame Metabolisierer reagieren dabei besonders empfindlich auf gewisse Wirkstoffe.
Prävalenz
In einer Studie mit 242 Beagle Hunden konnten die Tiere anhand ihrer CYP2D15-Aktivität in zwei Gruppen eingeteilt werden: 45% der Hunde gehörten zur Gruppe der langsamen Metabolisierer (poor metabolizer, PM) und 55% der Hunde gehörten zur Gruppe der schnellen Metabolisierer (extensive metabolizer, EM) (
Paulson 1999a).
Die verminderte CYP2D15-Aktivität wurde bisher nur bei Hunden der Rasse Beagle nachgewiesen. Studien zu anderen Hunderassen oder Tierarten stehen noch aus (
Paulson 1999a;
Sakamoto 1995a).
Problematische Wirkstoffe
Folgende Wirkstoffe werden über das Enzym CYP2D15 metabolisert und könnten bei betroffenen Hunden zu Problemen führen (
Tasaki 1998a;
Shou 2003a;
Paulson 1999a):
Symptomatik
Bei Tieren, die zur Gruppe der langsamen Metabolisierer (PM) gehören, wurde nach intravenöser Applikation von Celecoxib eine 3-fach verlängerte Halbwertszeit gemessen. Bei oraler Applikation von Celecoxib sind die Plasmakonzentrationen bei den langsamen Metabolisierern um das 2 - 3-fache höher als bei den schnellen Metabolisierern. Ob dies zu einer Intoxikationessymptomatik führen kann, ist nicht bekannt (
Paulson 1999a;
Sakamoto 1995a).
Fazit: Es sind bisher keine Intoxikationssymptome durch CYP2D15 katalysierte Wirkstoffe beschrieben.
Mechanismus
Funktion des CYP2D15-Enzyms
Cytochrom P450 Enzyme (CYP) sind Hämoproteine, die in der Membran des endoplasmatischen Retikulums verankert sind. CYP-Enzyme kommen in den meisten Organen vor, wobei die grössten Konzentrationen in der Leber und in den Magen- und Darmepithelien nachgewiesen wurden (
Fink-Gremmels 2008a;
Trepanier 2006a;
Hay Kraus 2000a;
Feldman 1984a;
Shimada 1994a).
Sie gehören zu den physiologisch wichtigen Monooxygenasen, die in der Phase 1 der Biotransformation von endogenen und exogenen Wirkstoffen Oxidationen und Reduktionen katalysieren. Damit werden Xenobiotika inaktiviert oder aktiviert und in eine wasserlösliche Form gebracht, um die renale, repektive biliäre Exkretion zu ermöglichen (
Fink-Gremmels 2008a;
Trepanier 2006a).
Die grössten Konzentrationen von CYP2D15 wurden in der Leber gemessen. Jedoch konnte auch im Urogenitaltrakt, in der Milz, im ZNS, in den Nieren und Lungen eine CYP2D15-Aktivität nachgewiesen werden (
Paulson 1999a).
Die Methylgruppe des Celecoxib wird in den Mikrosomen der Leber, mit Hilfe des CYP2D15, zuerst zu einem Hydroxymethyl oxidiert und in einem zweiten Schritt zu einem Carboxylsäureanalogon oxidiert, welches zu 80% über den Kot ausgeschieden wird (
Paulson 2000a;
Paulson 1999a).
CYP2D15-Defizienz
Die Aktivitätsunterschiede des CYP2D15 lassen sich durch verschiedene genetische Polymorphismen erklären. Bisher wurden drei Punktmutationen gefunden, deren pharmakologische Relevanz jedoch umstritten ist (
Roussel 1998a;
Sakamoto 1995a;
Paulson 1999a). Eine vierte CYP2D15 Variante ist eine "splice"-Variante, deren deletiertes Exon 3 zu einer Verkürzung des Enzyms und somit zu einer stark verminderten Enzymaktivität und veränderten Enzymkinetik und führt (
Paulson 1999a).
In Studien waren sämtliche veränderten CYP2D15 Varianten jeweils mit einer genetisch unveränderten Variante assoziiert. Ob es durch die erwähnten Polymorphismen tatsächlich zu einer pharmakologischen Veränderung
in vivo kommt, oder ob andere CYP-Enzyme ebenfalls an der Celecoxibintoxikation beteiligt sind, bleibt unklar (
Paulson 1999a).
Die verlängerte Halbwertszeit und erhöhte Plasmakonzentration nach der Aufnahme von Celecoxib lässt sich durch den verminderten CYP-mediierten Metabolismus und einer somit erhöhten Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes erklären (
Paulson 1999a).