Absorption
Beim Hund wird die veresterte Vorstufe Imidapril nach oraler Verabreichung sehr schnell absorbiert und erreicht bereits nach weniger als einer Stunde maximale Plasmakonzentrationen; sie wird sehr schnell in das pharmakologisch aktive Imidaprilat umgewandelt (Toutain 2004b; Yamada 1992a).Imidapril wird fast ausschliesslich im Dünndarm, insbesondere im Jejunum, jedoch kaum im Magen resorbiert. Die Absorption wird durch gleichzeitige Gabe von Futter kaum beeinflusst (Toutain 2004b; Yamada 1992a; Yamada 1992c).
Metabolismus
Das inaktive Imidapril unterliegt einem sehr starken First-Pass-Effect und wird hauptsächlich in der Leber durch eine Carboxylesterase zu seinem aktiven Metaboliten hydrolisiert; die Metabolisierungshalbwertszeit beträgt etwa 2 Stunden. Dabei wird das C2H5-Radikal vom Imidapril entfernt und durch ein Wasserstoffatom ersetzt. So entsteht der aktive Metabolit Imidaprilat. Maximale Plasmakonzentrationen von Imidaprilat werden beim Hund bei oraler Verabreichung nach ca. 2 - 5 Stunden, bei intravenöser Applikation nach 2 Stunden erreicht (Toutain 2004b; EMEA 2005e; Yamada 1992a; Yamada 1992f; Yamada 1992e).Bei Ratten, Hunden und Affen können noch 3 weitere, pharmakologisch nicht aktive Metaboliten (M2, M3, M4), festgestellt werden. M2 und M3 entstehen durch Spaltung der Amid-Bindung des Imidaprils, M4 wird durch Hydrolyse von M3 und/oder durch die Spaltung der Amid-Bindung des Imidaprilats gebildet. Die Metabolisierung von Imidapril zu M2 und M3 findet vorwiegend in der Niere und im Dünndarm unter Beteiligung von Acetylesterasen statt (Yamada 1992f; Yamada 1992d).
Verteilung
Nach oraler Verabreichung verteilt sich Imidapril relativ schnell in allen Geweben, ausser im zentralen Nervensystem. Die höchsten Konzentrationen werden bei Ratten in den meisten Geweben 30 Minuten bis 1 Stunde nach der Applikation festgestellt. Höhere Konzentrationen als im Plasma werden (abgesehen vom Inhalt des Magen-Darm-Traktes) in der Leber, den Nieren und insbesondere in der Lunge beobachtet. 96 Stunden nach Applikation können ausser in der Lunge und den Nieren keine Rückstände mehr festgestellt werden. Nach intravenöser Applikation ist das Verteilungsmuster weitgehend identisch mit dem bei oraler Verabreichung (Yamada 1992b).Die Verteilung im Gewebe nach wiederholter oraler Gabe entspricht weitgehend derjenigen nach einmaliger oraler Applikation. Jeweils eine Stunde nach wiederholter oraler Gabe ist die Konzentration in den meisten Geweben 1,2- bis 3,5-mal so hoch wie bei einmaliger oraler Applikation. Bei den Konzentrationen im Gewebe gibt es keine Unterschiede zwischen einer 7-tägigen und 14-tägigen Applikation. Im Gehirn ist die Konzentration nach wiederholter Applikation 2,8- bis 3,5-mal so hoch wie bei einmaliger Applikation (Yamada 1992c).
Eine Stunde nach oraler Applikation von Imidapril an Ratten beträgt der Anteil des pharmakologisch aktiven Imidaprilat an der Gesamtkonzentration im Plasma, in der Leber und in der Niere nur 27%, in der Lunge jedoch 87%. Nach 24 Stunden beträgt der Anteil in allen Gewebe 32 - 98%. Die hohe Konzentration in der Lunge kann der hohen Bindungsaffinität von Imidaprilat an das in der Lunge in grossen Mengen vorkommende ACE (Angiotensin converting enzyme) zugeschrieben werden (Yamada 1992b).
Bei Ratten ist der Transfer von Imidapril über die Plazenta unabhängig vom Trächtigkeitsstadium nach oraler Verabreichung sehr gering und beträgt pro Fötus weniger als 0,001 - 0,07% der dem Muttertier verabreichten Dosis (Endo 1992a).
Ausscheidung
Nach oraler Applikation werden beim Hund innerhalb von 96 Stunden ca. 40% der Dosis mit dem Urin und 60% mit dem Kot ausgeschieden (EMEA 2005e). Nach intravenöser Applikation werden innerhalb von 96 Stunden ca. 69 - 73% der Dosis mit dem Urin und 24 - 32% mit dem Fäzes eliminiert (Yamada 1992a). Die Ausscheidung über die Milch ist sehr gering. Der Transfer von Imidapril und seiner Metaboliten über die Milch an die Jungtiere beträgt bei Ratten nach oraler Verabreichung am 13. Tag nach der Geburt weniger als 0,03% der an das Muttertier verabreichten Dosis (Endo 1992a).Nach wiederholter oraler Applikation ist der Umfang der Exkretion via Urin und Fäzes konstant und entspricht den Werten bei einmaliger oraler Gabe. 96 Stunden nach der letzten Applikation beträgt die Ausscheidungsrate über Urin und Kot mehr als 98% der applizierten Dosis. Das metabolische Profil von Imidapril wird durch eine wiederholte Applikation kaum beeinflusst (Yamada 1992c).
Eliminationshalbwertszeit
Die Eliminationshalbwertszeit von Imidaprilat im Plasma beträgt beim Hund unabhängig von der Applikationsart 6,9 bis 10 Stunden (Toutain 2004b; EMEA 2005e; Yamada 1992e).Bioverfügbarkeit
Allgemein ist die orale Bioverfügbarkeit der ACE-Hemmer gering. Durch die Entwicklung veresterter Prodrugs wird die intestinale Absorption verbessert und somit die Bioverfügbarkeit gesteigert (Toutain 2004b).Proteinbindung
Die Proteinbindung von Imidapril und Imidaprilat ist moderat und liegt bei 85% respektive 53% (EMEA 2005e). Imidaprilat hat eine hohe Affinität zum ACE und bindet direkt an dieses Enzym (Toutain 2004b).Steady-State
Die Plasmakonzentration von Imidaprilat ist nach der zweiten Applikation etwa 3-fach höher als nach der ersten Applikation. Nach weiteren Applikationen ist kein zusätzlicher Anstieg der Plasmakonzentrationen mehr feststellbar, eine Steady-State-Konzentration ist somit schon nach 2 oralen Gaben erreicht (EMEA 2005e).Bei Ratten erreicht die Konzentration im Plasma bei wiederholter oraler Gabe nach der dritten oder vierten Gabe ein Steady State und ist etwa 1,4-mal so hoch wie die entsprechende Plasmakonzentration nach einmaliger Applikation. Die Konzentration im Gewebe erreicht innerhalb von 7 Applikationen ein Steady-State; es kommt zu keiner ausgeprägten Kumulation nach wiederholten oralen Gaben (Yamada 1992c).
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