Absorption
Nach der i.m. Applikation wird Buprenorphin gut resorbiert (Schaefer 2013a). Aufgrund seiner Lipophilität wird der Wirkstoff nach einer epiduralen Verabreichung rasch in die epiduralen venösen Blutgefässe absorbiert (Fischer 2009a).
Katze
Wird der Wirkstoff als Flüssigkeit seitlich ins Maul oder sublingual appliziert ist die transmukosale Absorption vergleichbar mit derjenigen einer i.m. oder i.v. Gabe und sogar besser als nach der s.c. Verabreichung (Plumb 2011a). Die gute Absorption über die Maulschleimhaut ist durch den speziesspezifischen hohen pH-Wert in der Maulhöhle bedingt (Dugdale 2010a).
Metabolismus
Oral appliziert unterliegt Buprenorphin einem hohen First-Pass-Effekt, da es bereits in der gastrointestinalen Schleimhaut und Leber durch N-Dealkylierung und Glukuronidierung metabolisiert wird (Plumb 2011a).
Plasmaproteinbindung
Der Wirkstoff bindet stark an Plasmaproteine (Plumb 2002a).
Verteilung
Buprenorphin durchdringt die Plazenta- sowie die Blut-Hirn-Schranke, geht in die Milch über und kann in allen Gehirnabschnitten nachgewiesen werden (Schaefer 2013a; Plumb 2002a). Da der Wirkstoff stärker lipophil ist als Morphin, gelangt er nach der epiduralen Anwendung leichter in die Dura und in den subarachnoidalen Raum und bindet an die Opioid-Rezeptoren des Dorsalhorns (Fischer 2009a).
Bei Hunden konnte bereits zwei Minuten nach der i.v. Applikation von 0,4 mg/kg Buprenorphin nur noch 5% der injizierten Dosis im systemischen Kreislauf nachgewiesen werden, was auf eine rasche Verteilung in die Gewebe schliessen lässt (Bartlett 1980a).
Ausscheidung
Nach der i.m. Gabe wird der unkonjugierte Wirkstoff mit dem Kot ausgeschieden (Brewster 1981a). Die Metaboliten werden hauptsächlich via Galle über den Kot ausgeschieden (Plumb 2011a; Branson 2001b).
Bioverfügbarkeit
| Hund: | nach sublingual 28 - 36 μg/kg: 22,4 ± 0,94% (McInnes 2008a) |
| nach oral transmukosal 20 μg/kg: 38 ± 12% (Abbo 2008a) | |
| nach oral transmukosal 120 μg/kg: 47 ± 16% (Abbo 2008a) | |
| nach oral transmukosal 38 - 47% (Ko 2011b) | |
| Katze: | nach i.m. 20 μg/kg: 45,7% (Steagall 2013a) |
| nach oral transmukosal 10 μg/kg: 100% (Robertson 2003b) | |
| nach oral transmukosal 20 μg/kg: 116,3% (Robertson 2005b) | |
| nach transdermal (Pflaster) 35 μg/h für 72 Stunden: 25% (12 - 38%) (Murrell 2007a) | |
Die unterschiedliche Bioverfügbarkeit nach der transmukosalen Absorption bei Hunden und Katzen ist auf den unterschiedlichen pH-Wert in deren Maulhöhle zurückzuführen. Dieser ist bei Katzen alkalischer (Plumb 2011a).
| Pferd: | nach i.m. 5 μg/kg: 65,22 ± 16,74% (Davis 2012a) |
| Schaf: | nach intranasal 15 - 17 μg/kg in 30%-igem Polyethylenglykol 300: 70% (Lindhardt 2000a) |
| nach intranasal 15 - 17 μg/kg in 5%-iger Dextrose: 89% (Lindhardt 2000a) | |
Wirkungseintritt und -dauer
Das Binden an und Lösen von den μ-Rezeptoren findet bei Buprenorphin langsam statt (Szoke 1998a) was den verzögerten Wirkungseintritt (Plumb 2002a; Dugdale 2010a) von 20 bis 30 Minuten (Erhardt 2004n) und die lange Wirkungsdauer (Plumb 2002a; Plumb 2011a; Dugdale 2010a) von 8 - 12 Stunden (Kramer 1998a; Erhardt 2004n), bzw. 4 - 8 Stunden (Nolan 2000a) erklärt. Die Dosis-Wirkungskurve ist glockenförmig; ist das Wirkmaximum erreicht, führt jede weitere Dosissteigerung zu einer Abnahme der Wirkung (Erhardt 2004n).
Hund / Katze
Beim Hund tritt die Wirkung nach der i.v. Applikation innerhalb weniger Minuten ein, nach der i.m. Gabe nach ca. 30 Minuten (Kramer 1998a). Die Wirkungsdauer beträgt beim Hund bis zu 12 Stunden (Löscher 2010a). Die maximale antinozizeptive Wirkung auf thermische Reize trat in einem Versuch bei Katzen sowohl nach der p.o. als auch der i.v. Gabe erst nach 90 Minuten ein, obwohl die maximale Plasmakonzentration bei der i.v. Injektion bereits nach 5 Minuten erreicht war (Robertson 2005b). Bei der epiduralen Applikation von 0,005 - 0,015 mg/kg Buprenorphin setzt die Wirkung nach 40 - 60 Minuten ein und dauert 16 - 24 Stunden (Erhardt 2000a).
Pferd
Beim Pferd tritt die Wirkung 15 Minuten nach der i.v. Applikation ein. Die maximale Wirkung beginnt 30 bis 45 Minuten post injectionem und die Wirkdauer beträgt bis zu 8 Stunden (Plumb 2002a; Plumb 2011a).
Schaf
Eine i.v. Applikation von 1,5 μg/kg führte bei Schafen während 40 Minuten zu einer Analgesie auf thermische Reize. Sowohl bei dieser, wie auch bei einer höheren Dosierung von 12 μg/kg konnte jedoch keine antinozizeptive Wirkung auf mechanische Reize beobachtet werden (Waterman 1991a).
Ceiling-Effekt
Bei einer Dosiserhöhung tritt ein sog. Ceiling-Effekt (Sättigungseffekt) in Bezug auf Analgesie und Atemdepression auf; das heisst, dass höhere Dosen keinen stärkeren Effekt zur Folge haben (Kukanich 2009a). Höhere Dosierungen können den analgetischen Effekt sogar vermindern (Plumb 2011a). Beispielsweise wird bei Hündinnen durch die Verdoppelung der Dosis von 20 auf 40 μg/kg i.m. keine bessere Analgesie nach einer Ovariohysterektomie erreicht (Slingsby 2011a). In den empfohlenen Dosierungen scheint der Ceiling-Effekt bezüglich Analgesie aber unbedeutend zu sein (Fischer 2009a).
Wirkspiegel
Maximale Plasmakonzentration (Cmax)
| Hund: | nach i.v. 15 μg/kg: 14 ± 2,6 ng/ml (Krotscheck 2008a) |
| nach i.v. 20 μg/kg: 26,1 ± 5,3 ng/ml (Andaluz 2009a) | |
| nach i.v. 20 μg/kg: 19,0 ± 4,9 ng/ml (Abbo 2008a) | |
| nach oral transmukosal 20 μg/kg: 2,2 ± 0,3 ng/ml (Abbo 2008a) | |
| nach oral transmukosal 120 μg/kg: 19,5 ± 9,6 ng/ml (Abbo 2008a) | |
| nach sublingual 28 - 36 μg/kg: 1,87 ± 0,37 ng/ml (McInnes 2008a) | |
| nach transdermal 52,5 μg/h: 2,01 ng/ml (Pieper 2011a) | |
| Katze: | nach i.v. 20 μg/kg: 84,8 ± 40,6 ng/ml (Steagall 2013a) |
| nach i.m. 10 μg/kg: 8,7 (3,6 - 11,8) ng/ml (Taylor 2001d) | |
| nach i.m. 20 μg/kg: 12,1 ± 3,7 ng/ml (Steagall 2013a) | |
| nach s.c. 20 μg/kg: 1,37 (0,58 - 3,55) ng/ml (Steagall 2013a) | |
| nach oral transmukosal 10 μg/kg: 7,5 (5,4 - 12,0) ng/ml (Robertson 2003b) | |
| nach oral transmukosal 20 μg/kg: 12,5 ng/ml (Robertson 2005b) | |
| nach epidural 20 μg/kg: 5,39 ± 3,82 ng/ml (Duke-Novakovski 2011a) | |
| nach transdermal (Pflaster) 35 μg/h für 72 Stunden: 10 (5,31 - 13,7) ng/ml (Murrell 2007a) | |
| Pferd: | nach i.m. 5 μg/kg: 1,74 ± 0,09 ng/ml (Davis 2012a) |
| Ziege: | nach i.m. 20 μg/kg: 5,9 ± 2,06 ng/ml (Ingvast-Larsson 2007a) |
| Schaf: | nach i.v. 600 μg: 46 ± 21 ng/ml (Lindhardt 2000a) |
| nach intranasal 15 - 17 μg/kg in 30%igem Polyethylenglykol 300: 37 ± 17 ng/ml (Lindhardt 2000a) | |
| nach intranasal 15 - 17 μg/kg in 5%iger Dextrose: 48 ± 10 ng/ml (Lindhardt 2000a) | |
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (Tmax)
| Hund: | nach i.v. 15 μg/kg: 2,5 ± 1,2 min (Krotscheck 2008a) |
| nach oral transmukosal 20 μg/kg: 0,7 ± 0,2 h (Abbo 2008a) | |
| nach oral transmukosal 120 μg/kg: 0,5 ± 0,3 h (Abbo 2008a) | |
| nach sublingual 28 - 36 μg/kg: 0,56 ± 0,13 h (McInnes 2008a) | |
| nach transdermal 52,5 μg/h: 54,86 h (Pieper 2011a) | |
| nach subkutanen Implantaten: innerhalb von 24 Stunden (Kleppner 2006a) | |
| Katze: | nach i.m. 10 μg/kg: 3 (2 - 15) min (Taylor 2001d) |
| nach i.m. 20 μg/kg: 2,7 ± 1,6 min (Steagall 2013a) | |
| nach s.c. 20 μg/kg: 15 - 270 min (Steagall 2013a) | |
| nach oral transmukosal 10 μg/kg: 15 (15,0 - 30,0)min (Robertson 2003b) | |
| nach oral transmukosal 20 μg/kg: 30 min (Robertson 2005b) | |
| nach epidural 20 μg/kg: 18,0 ± 21 min (Duke-Novakovski 2011a) | |
| nach transdermal (Pflaster) 35 μg/h für 72 Stunden: 34 Stunden nach der Applikation bis 6 Stunden nach dem Entfernen des Pflasters (Murrell 2007a) | |
| Pferd: | nach i.m. 5 μg/kg: 0,9 ± 0,69 h (Davis 2012a) |
| Ziege: | nach i.m. 20 μg/kg: 15,6 ± 11,5 min (Ingvast-Larsson 2007a) |
| Schaf: | nach intranasal 15 - 17 μg/kg in 30%igem Polyethylenglykol 300: 10 ± 5 min (Lindhardt 2000a) |
| nach intranasal 15 - 17 μg/kg in 5%iger Dextrose: 9 ± 6 min (Lindhardt 2000a) | |
Verteilungsvolumen
| Hund: | nach i.v. 15 μg/kg: 1,59 ± 0,285 l/kg (Krotscheck 2008a) |
| nach i.v. 20 μg/kg: 2,46 l/kg (Kukanich 2014a) | |
| nach i.v. 20 μg/kg: 83,7 ± 26,52 l/kg (Andaluz 2009a) | |
| nach i.v. 20 μg/kg: 9,5 ± 1,9 l/kg (Abbo 2008a) | |
| Katze: | nach i.v. 20 μg/kg: 4,81 l/kg (Robertson 2005b) |
| nach i.v. 10 μg/kg: 7,1 ± 3,2 l/kg (Taylor 2001d) | |
| nach i.v. 20 μg/kg: 2,62 (0,45 - 6,66) l/kg (Steagall 2013a) | |
| nach i.m. 10 μg/kg: 8,9 ± 5,9 l/kg (Taylor 2001d) | |
| nach oral transmukosal 10 μg/kg: 3,4 l/kg (Robertson 2003b) | |
| Pferd: | nach i.v. 6 μg/kg: 3,16 ± 0,65 l/kg (Messenger 2011a) |
| nach i.v. 5 μg/kg: 3,01 ± 1,69 l/kg (Davis 2012a) | |
| nach i.v. 10 μg/kg: 2,79 ± 0,34 l/kg (Love 2015a) | |
| Ziege: | nach i.v. 20 μg/kg: 5,04 ± 1,14 l/kg (Ingvast-Larsson 2007a) |
| nach i.m. 20 μg/kg: 5,18 ± 2,2 l/kg (Ingvast-Larsson 2007a) | |
AUC
| Hund: | nach i.v. 15 μg/kg: 3082 ± 1048 ng/ml/min (Krotscheck 2008a) |
| nach i.v. 20 μg/kg: 633 ± 114,4 ng/ml/min (Andaluz 2009a) | |
| nach i.v. 20 μg/kg: 15,3 ± 2,7 ng/ml/h (Abbo 2008a) | |
| nach i.v. 20 μg/kg: 32,34 h●ng/ml (Kukanich 2014a) | |
| nach oral transmukosal 20 μg/kg: 5,3 ± 0,7 ng/ml/h (Abbo 2008a) | |
| nach oral transmukosal 120 μg/kg: 48,1 ± 15,0 ng/ml/h (Abbo 2008a) | |
| nach sublingual 28 - 36 μg/kg: 4,07 ± 0,21 ng/ml/h (McInnes 2008a) | |
| nach transdermal 52,5 μg/h: 61,84 ng/ml/min (Pieper 2011a) | |
| Katze: | nach i.v. 20 μg/kg: 1927,3 ng/ml/min (Robertson 2005b) |
| nach i.v. 20 μg/kg: 42,7 (16,7 - 79,8) ng/ml/h (Steagall 2013a) | |
| nach i.m. 20 μg/kg: 23,5 (17,8 - 30,6) ng/ml/h (Steagall 2013a) | |
| nach oral transmukosal 20 μg/kg: 2422,9 ng/ml/min (Robertson 2005b) | |
| nach epidural 20 μg/kg: 6,78 ± 3,08 ng/h (Duke-Novakovski 2011a) | |
| nach transdermal (Pflaster) 35 μg/h bis 72 Stunden: 179 (84,9 - 271) ng/ml/h (Murrell 2007a) | |
| Pferd: | nach i.v. 6 μg/kg: 16,55 ± 2,26 ng/ml/h (Messenger 2011a) |
| nach i.v. 5 μg/kg: 13,84 ± 6,57 ng/ml/h (Davis 2012a) | |
| nach i.m. 5 μg/kg: 14,04 ± 4,47 ng/ml/h (Davis 2012a) | |
| Ziege: | nach i.v. 20 μg/kg: 264 ± 55,2 ng/ml/min (Ingvast-Larsson 2007a) |
| nach i.m. 20 μg/kg: 365 ± 96,1 ng/ml/min (Ingvast-Larsson 2007a) | |
Mittlere Abgaberate bei s.c. Implantaten
| Hund: | 0,14 ± 0,04 mg pro Implantat und Tag (Kleppner 2006a) |
Steady-State Plasmakonzentrationen bei s.c. Implantaten
| Hund: | nach 3 bis 8 Wochen, bis zu 12 Monate anhaltend (Kleppner 2006a) |
Clearance
| Hund: | nach i.v. 15 μg/kg: 5,4 ± 1,9 ml/kg/min (Krotscheck 2008a) |
| nach i.v. 20 μg/kg: 329,6 ± 62,2 ml/min (Andaluz 2009a) | |
| nach i.v. 20 μg/kg: 24 ± 5 ml/kg/min (Abbo 2008a) | |
| nach i.v. 20 μg/kg: 10,3 ml●min/kg (Kukanich 2014a) | |
| nach sublingual 28 - 36 μg/kg: 116 ± 5,1 ml/kg/min (McInnes 2008a) | |
| Katze: | nach i.v. 10 μg/kg: 16,7 ± 6,2 ml/kg/min (Taylor 2001d) |
| nach i.v. 20 μg/kg: 9,3 l/min (Robertson 2005b) | |
| nach i.v. 20 μg/kg: 7,8 (5,1 - 12) ml/kg/min (Steagall 2013a) | |
| nach i.m. 20 μg/kg: 14,2 (10,1 - 19,2) ml/kg/min (Steagall 2013a) | |
| nach i.m. 10 μg/kg: 23,6 ± 12,6 ml/kg/min (Taylor 2001d) | |
| nach oral transmukosal 10 μg/kg: 8,5 ml/kg/min (Robertson 2003b) | |
| nach epidural 20 μg/kg: 56,72 ± 21,53 ml/min (Duke-Novakovski 2011a) | |
| Pferd: | nach i.v. 6 μg/kg: 6,13 ± 0,86 ml/kg/min (Messenger 2011a) |
| nach i.v. 5 μg/kg: 7,97 ± 5,16 ml/kg/min (Davis 2012a) | |
| nach i.v. 10 μg/kg: 19,61 ± 3,04 ml/kg/min (Love 2015a) | |
| Ziege: | nach i.v. 20 μg/kg: 79,7 ± 19 ml/kg/min (Ingvast-Larsson 2007a) |
| nach i.m. 20 μg/kg: 58,5 ± 16,6 ml/kg/min (Ingvast-Larsson 2007a) | |
MRT (mean residence time)
| Hund: | nach i.v. 15 μg/kg: 338 ± 170 min (Krotscheck 2008a) |
| nach i.v. 20 μg/kg: 6,7 ± 1,4 h (Abbo 2008a) | |
| nach i.v. 20 μg/kg: 3,97 h (Kukanich 2014a) | |
| nach oral transmukosal 20 μg/kg: 5,3 ± 0,2 h (Abbo 2008a) | |
| nach oral transmukosal 120 μg/kg: 6,4 ± 0,7 h (Abbo 2008a) | |
| Katze: | nach i.v. 10 μg/kg: 417,6 ± 143,6 min (Taylor 2001d) |
| nach i.v. 20 μg/kg: 711,2 min (Robertson 2005b) | |
| nach i.v. 20 μg/kg: 336,2 (117,2 - 756,4) min (Steagall 2013a) | |
| nach i.m. 10 μg/kg: 409,8 ± 154,8 min (Taylor 2001d) | |
| nach oral transmukosal 0,01 mg/kg: 409,1 min (Robertson 2003b) | |
| Pferd: | nach i.v. 6 μg/kg: 7,89 ± 2,5 h (Messenger 2011a) |
| nach i.v. 5 μg/kg: 10,51 ± 6,69 h (Davis 2012a) | |
| nach i.v. 10 μg/kg: 144 ± 15,9 min (Love 2015a) | |
| nach i.m. 5 μg/kg: 8,75 ± 3,54 h (Davis 2012a) | |
Eliminationshalbwertszeit
| Hund: | nach i.v. 15 μg/kg: 270 ± 130 min (Krotscheck 2008a) |
| nach i.v. 20 μg/kg: 266,6 ± 82 min (Andaluz 2009a) | |
| nach i.v. 20 μg/kg: 9 ± 3 h (Abbo 2008a) | |
| nach i.v. 20 μg/kg: 3,96 h (Kukanich 2014a) | |
| nach oral transmukosal 20 μg/kg: 7,1 ± 1,2 h (Abbo 2008a) | |
| nach oral transmukosal 120 μg/kg: 8,7 ± 1,7 h (Abbo 2008a) | |
| nach sublingual 28 - 36 μg/kg: 2,42 ± 0,45 h (McInnes 2008a) | |
| Katze: | nach i.v. 10 μg/kg: 416 ± 176,8 min (Taylor 2001d) |
| nach i.v. 20 μg/kg: 368,3 min (Robertson 2005b) | |
| nach i.v. 20 μg/kg: 420 ± 382 min (Steagall 2013a) | |
| nach i.m. 20 μg/kg: 460 ± 285 min (Steagall 2013a) | |
| nach i.m. 10 μg/kg: 380,2 ± 131,0 min (Taylor 2001d) | |
| nach oral transmukosal 20 μg/kg: 242,7 min (Robertson 2005b) | |
| nach oral transmukosal 10 μg/kg: 347,0 min (Robertson 2003b) | |
| nach epidural 20 μg/kg: 58,8 ± 40,2 min (Duke-Novakovski 2011a) | |
| Pferd: | nach i.v. 6 μg/kg: 5,79 ± 1,09 h (Messenger 2011a) |
| nach i.v. 5 μg/kg: 3,58 ± 3,92 h (Davis 2012a) | |
| nach i.m. 5 μg/kg: 4,24 ± 1,04 h (Davis 2012a) | |
| Ziege: | nach i.v. 20 μg/kg: 65,9 ± 17,4 min (Ingvast-Larsson 2007a) |
| nach i.m. 20 μg/kg: 69,4 ± 15,9 min (Ingvast-Larsson 2007a) | |
| Schaf: | nach i.v. 600 μg: 23 min (Lindhardt 2000a) |
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