Allgemein
Beim Pferd wird für Flunixin ein offenes 3-Kompartiment-Modell vorgeschlagen, da hiermit die langanhaltende Wirkung, trotz kurzer Halbwertszeiten, erklärt werden kann (Chay 1982a; Rudy 1988a). Als Alternative wird ein offenes 2-Kompartiment-Modell diskutiert, bei dem es zusätzlich zu metabolischen Aktivierungsvorgängen oder anderen Wirkmechanismen kommt (Chay 1982a).Von verschiedenen Autoren wird neben einem raschen Wirkungseintritt, eine schnelle Akkumulation von Flunixin im Entzündungsexsudat beschrieben. So soll es dort zu einer Anreicherung des Wirkstoffes bis zum Vierfachen der erreichten Plasmakonzentration kommen (Lees 1984a; Higgins 1986a; Ungemach 1994a; Samaille 1991a).
Beim Schwein ist das pharmakokinetische Verhalten von Flunixin nach intravenöser Applikation durch ein 2-Kompartiment-Modell, einem grossen Verteilungsvolumen bei Steady-State und einer starken Proteinbindung gekennzeichnet (Buur 2006a).
Metabolismus
Als Biotransformationsweg wird eine Glucuronidierung beschrieben (Lees 1985a).Für den Hund (McKellar 1991c) und für die Katze (Horii 2004a) wird ein enterohepatischer Kreislauf von Flunixin vermutet (McKellar 1991c; Horii 2004a).
Ausscheidung
Die Elimination von Flunixin erfolgt hauptsächlich über die Nieren, in Form einer aktiven renalen Sekretion, welche jedoch relativ langsam abläuft (Klaus 1994a).Es wird angenommen, dass nach wiederholten, täglichen Applikationen, eine beschleunigte Exkretion von Flunixin möglich ist (Rudy 1988a).
Beim Ferkel können nach einmaliger intramuskulärer Injektion von 3,3 mg/kg 72% der verabreichten Dosis im Urin und 18% im Kot über einen Zeitraum von 16 Tagen nachgwiesen werden (EMEA 2000m).
Bioverfügbarkeit
Beim Pferd beträgt die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe im Vergleich zur intravenösen Applikation 80% (Semrad 1985a; Lees 1985a), beziehungsweise 85% (Soma 1988a).Für die Katze wird eine nahezu 100%ige Bioverfügbarkeit von Flunixin beschrieben (McKellar 1991a).
Beim Hund beträgt die Bioverfügbarkeit verglichen mit der intravenösen Applikation 97% nach oraler und 92% nach subkutaner Applikation (EMEA 2000m).
Bei laktierenden Kühen liegt die Bioverfügbarkeit verglichen mit der intravenösen Applikation bei 53% nach oraler und 75% nach subkutaner Verabreichung (EMEA 2000m).
Bei Ziegen liegt die Bioverfügbarkeit verglichen mit der intravenösen Applikation bei 58% nach oraler und 79% nach intramuskulärer Verabreichung (Königsson 2003a).
Bei Alpakas beträgt die Bioverfügbarkeit nach der transdermalen Applikation von 3,3 mg/kg lediglich 25,05% (Reppert 2019b).
Wirkungseintritt
Für Pferde wird ein schneller Wirkungseintritt von Flunixin beschrieben, welcher nach intravenöser Applikation bereits nach 5 bis 15 Minuten zu Schmerzlinderung beziehungsweise -freiheit führt. Nach oralen Gaben werden nach 30 Minuten maximale Plasmakonzentrationen erwartet (Chay 1982a; Bertone 1990b; Lees 1985a; Semrad 1985a; Tobin 1979a).Antiinflammatorische Wirkungen werden bei Pferden bereits zwei Stunden nach der Applikation beobachtet, wobei eine maximale Wirkung nach 12 Stunden zu verzeichnen ist. Klinische Erscheinungen verschiedenster Entzündungen verschwanden in einer Studie an 262 Pferden bei 74% der Tiere nach spätestens fünftägiger Therapie mit Flunixin vollständig, nachdem Remissionen bereits vom 2. Tag an beobachtet wurden (Houdeshell 1977a).
Wirkungsdauer
Die Wirkungsdauer von Flunixin wird mit 6 Stunden beschrieben, sofern der Wirkstoff zur Behandlung von Kolikschmerzen eingesetzt wird (Tobin 1989b). Bei muskuloskelettalen Erkrankungen wird eine Wirkdauer von bis zu 30 Stunden beschrieben (Ungemach 1994a).In einer vergleichenden Studie zur postoperativen Analgesie bei Pferden zeigte Flunixin mit 12,8 Stunden gegenüber Carprofen (11,7 h) und Phenylbutazon (8,4 h) die längste Wirkungsdauer (Johnson 1993a).
Wirkstoffspiegel
Maximale Plasmakonzentrationen
| Pferd: | nach 0,25 - 1,1 mg/kg i.v.: 1,6 µg/ml (Semrad 1985a; Lees 1985a) |
| nach 1 mg/kg i.v.: 10 µg/ml (Chay 1982a) | |
| Hund: | nach 2 mg/kg p.o.: 4,3 µg/ml |
| nach 2 mg/kg s.c.: 3,0 µg/ml (EMEA 2000m) | |
| Ziege: | nach 2,2 mg/kg i.m.: 6,1 µg/ml |
| nach 2,2 mg/kg p.o.: 2 Konzentrationsmaxima von 1,2 bzw. 1,3 µg/ml (Königsson 2003a) | |
| nach 3,3 mg/kg transdermal: 0,134 μg/ml (Reppert 2019a) | |
| Ferkel: | nach 2,2 mg/kg i.m.: 3,94 µg/ml (Nixon 2020a) |
| Milchkuh: | nach transdermal 3,33 mg/kg 3 × alle 24 Stunden: 1,08 µg/ml (Kleinhenz 2018a) |
| Alpaka: | nach transdermal 3,3 mg/kg: 106,44 ng/ml (Reppert 2019b) |
Zeit zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration
| Pferd: | oral oder i.m.: 30 Minuten (Chay 1982a; Semrad 1985a; Lees 1985a), 1,5 Stunden (Soma 1988a) bzw. 2 Stunden (Smith 1987a) |
| Hund: | nach 2 mg/kg p.o.: 45 Minuten |
| nach 2 mg/kg s.c.: 1 Stunde (Förster 1987a) | |
| Ziege: | nach 2,2 mg/kg i.m.: 0,37 Stunden |
| nach 2,2 mg/kg p.o.:1. Maximalkonzentration: 0,37 h; 2. Maximalkonzentration: 3,5 h; Die zweimalige Maximalkonzentration im Plasma entsteht durch eine, aufgrund der Bindung an den Panseninhalt verzögerte Absorption von Moxidectin (Königsson 2003a). | |
| nach 3,3 mg/kg transdermal: 11,41 Stunden (Reppert 2019a) | |
| Milchkuh: | nach transdermal 3,33 mg/kg 3 × alle 24 Stunden: 2,81 Stunden (Kleinhenz 2018a) |
| Schwein: | nach 1,1 mg/kg i.m.: 5 - 30 Minuten (EMEA 2000m) |
| Ferkel: | nach 2,2 mg/kg i.m.: 0,85 Stunden (Nixon 2020a) |
| Alpaka: | nach transdermal 3,3 mg/kg: 13,565 Stunden (Reppert 2019b) |
Eliminationshalbwertszeit
| Pferd: | 1,6 Stunden (Chay 1982a) |
| oral: 1,7 Stunden (Rudy 1988a), 1,6 - 2 Stunden (Semrad 1985a; Lees 1985a) bzw. 2 Stunden (Lees 1991b; Lees 1992a) | |
| nach i.v. Applikation: initial: 36 Minuten, medial: 1,5 Stunden, terminal: 6 Stunden (Rudy 1988a). | |
| nach 1,1 mg/kg i.v.: 4,83 ± 1,59 Stunden (Knych 2017a) | |
| nach 1,1 mg/kg i.v.: 3,38 ± 1,14 Stunden (Knych 2017a) | |
| Hund: | 3,67 ± 1,2 Stunden (Hardie 1985b) |
| 3,7 Stunden (Nap 1993b; Hardie 1985b) | |
| 186,06 ± 50,91 Minuten (McKellar 1991c) | |
| 4 Stunden (Lees 1991b; Lees 1992a) | |
| Greyhound: | nach i.v. 1 mg/kg: 5,81 Stunden (Morris 2019a) |
| Katze: | ca. 3 Stunden (Nachweisgrenze 0,25 µg/ml) (McKellar 1991a) |
| nach 2 mg/kg i.v.: 6,6 Stunden (Nachweisgrenze 0,046 µg/ml) (Horii 2004a) | |
| Rind: | 4 bis 8 Stunden (Lees 1992a; Lees 1991b) |
| 8,1 Stunden (Hardie 1985b) | |
| 8,12 Stunden (Semrad 1985a; Lees 1985a) | |
| Milchkuh: | nach transdermal 3,33 mg/kg 3 × alle 24 Stunden: 5,2 Stunden (Kleinhenz 2018a) |
| Schaf: | nach 1,1 mg/kg i.v.: 2,48 Stunden (Cheng 1998a) |
| Ziege: | nach 2,2 mg/kg i.m.: 3,4 Stunden |
| nach 2,2 mg/kg p.o.: 4,2 Stunden | |
| nach 2,2 mg/kg i.v.: 3,6 Stunden (Königsson 2003a) | |
| Kamel: | nach i.v. 1,1 mg/kg: 3,76 ± 0,24 Stunden (Wasfi 1998b) |
| nach i.v. 2,2 mg/kg: 4,08 ± 0,49 Stunden (Wasfi 1998b) | |
| Lama: | nach i.v. 2,2 mg/kg: 1,47 ± 0,61 Stunden (Navarre 2001a) |
| Alpaka: | nach transdermal 3,3 mg/kg: 24,060 Stunden (Reppert 2019b) |
| nach i.v. 2,2 mg/kg: 4,531 Stunden (Reppert 2019b) | |
| Schwein: | nach 2 mg/kg i.v.: 7,76 Stunden (Buur 2006a) |
| Kaninchen: | nach i.v. 2,2 mg/kg: 1,19 ± 0,18 Stunden (Elmas 2006a) |
| Taube: | nach i.v. 1,1 mg/kg: 0,62 Stunden (Baert 2003a) |
| Ente: | nach i.v. 1,1 mg/kg: 0,43 Stunden (Baert 2003a) |
| Truthahn: | nach i.v. 1,1 mg/kg: 0,54 Stunden (Baert 2003a) |
| Strauss: | nach i.v. 1,1 mg/kg: 0,17 Stunden (Baert 2003a) |
| Huhn: | nach i.v. 1,1 mg/kg: 5,52 Stunden (Baert 2003a) |
Verteilungsvolumen
| Pferd: | 0,136 l/kg (Soma 1992a) |
| nach 0,25 bis 1,1 mg/kg i.v.: 0,2 - 0,3 l/kg (Lees 1985a; Semrad 1985a) | |
| nach 1,1 mg/kg i.v.: 0,137 ± 0,012 l/kg (Knych 2017a) | |
| nach 1,1 mg/kg i.v.: 0,157 ± 0,022 l/kg (Knych 2017a) | |
| Esel: | nach 1,1 mg/kg i.v.: 85 ml/kg (Coakley 1999a) |
| Hund: | 0,24 ± 0,057 l/kg (McKellar 1991c) |
| nach 1,1 mg/kg: 348 ml/kg (Hardie 1985b) | |
| Greyhound: | nach i.v. 1 mg/kg: 0,26 l/kg (Morris 2019a) |
| Katze: | nach 2 mg/kg i.v.: 0,75 l/kg (Horii 2004a) |
| Rind: | nach 1,1 mg/kg: 1050 ml/kg (Hardie 1985b) |
| Schaf: | nach 1,1 mg/kg i.v.: 116,6 ml/kg (Cheng 1998a) |
| Ziege: | nach 2,2 mg/kg i.v.: 0,35 l/kg bei Steady-State (Königsson 2003a) |
| nach 2,2 mg/kg i.v.: 335,50 ml/kg bei Steady-State (Reppert 2019a) | |
| Kamel: | nach i.v. 1,1 mg/kg: 320,61 ± 38,53 ml/kg (Wasfi 1998b) |
| nach i.v. 2,2 mg/kg: 348,84 ± 35,36 ml/kg (Wasfi 1998b) | |
| Lama: | nach i.v. 2,2 mg/kg: 29,7 ± 6,1 ml/kg (Navarre 2001a) |
| Alpaka: | nach i.v. 2,2 mg/kg: 213,4 ml/kg bei Steady-State (Reppert 2019b) |
| Schwein: | nach 2 mg/kg i.v.: 1826 ml/kg bei Steady-State (Buur 2006a) |
| Kaninchen: | nach i.v. 2,2 mg/kg: 0,81 ± 0,44 l/kg (Elmas 2006a) |
| Taube: | nach i.v. 1,1 mg/kg: 0,058 ± 0,012 l/kg (Baert 2003a) |
| Ente: | nach i.v. 1,1 mg/kg: 0,088 ± 0,018 l/kg (Baert 2003a) |
| Truthahn: | nach i.v. 1,1 mg/kg: 0,1 ± 0,041 l/kg (Baert 2003a) |
| Strauss: | nach i.v. 1,1 mg/kg: 0,13 ± 0,02 l/kg (Baert 2003a) |
| Huhn: | nach i.v. 1,1 mg/kg: 0,043 ± 0,022 l/kg (Baert 2003a) |
MRT (mean residence time)
| Pferd: | nach 1,1 mg/kg i.v.: 110 Minuten (Coakley 1999a) |
| Esel: | nach 1,1 mg/kg i.v.: 55 Minuten (Coakley 1999a) |
| Schaf: | nach 1,1 mg/kg i.v.: 3,2 Stunden (Cheng 1998a) |
| Ziege: | nach 2,2 mg/kg i.m.: 4,2 Stunden |
| nach 2,2 mg/kg p.o.: 7,7 Stunden | |
| nach 2,2 mg/kg i.v.: 3,1 Stunden (Königsson 2003a) | |
| nach 2,2 mg/kg i.v.: 4,999 Stunden | |
| nach 3,3 mg/kg transdermal: 71,87 Stunden (Reppert 2019a) | |
| Milchkuh: | nach transdermal 3,33 mg/kg 3 × alle 24 Stunden: 7,20 Stunden (Kleinhenz 2018a) |
| Alpaka: | nach transdermal 3,3 mg/kg: 43,94 Stunden (Reppert 2019b) |
| nach i.v. 2,2 mg/kg: 2,445 Stunden (Reppert 2019b) | |
| Schwein: | nach 2 mg/kg i.v.: 6,02 Stunden (Buur 2006a) |
| Ferkel: | nach 2,2 mg/kg i.m.: 9,77 Stunden (Nixon 2020a) |
| Katze: | nach 2 mg/kg i.v.: 4,46 Stunden (Horii 2004a) |
| Greyhound: | nach i.v. 1 mg/kg: 3,7 Stunden (Morris 2019a) |
Clearance
| Pferd: | 0,76 - 0,98 ml/kg/min (Lees 1985a) |
| 57 ml/kg/h (Lees 1987b) | |
| nach 1,1 mg/kg i.v.: 0,767 ± 0,098 ml/min/kg (Knych 2017a) | |
| nach 1,1 mg/kg i.v.: 1,04 ± 0,27 ml/min/kg (Knych 2017a) | |
| Bei der Verabreichung von Flunixin an Pferde wurde festgestellt, dass es auch nach einer Sequenz von Wirkstoff-Applikationen zu keiner Veränderung der entsprechenden Clearance-Zeiten im Verhältnis zu einer Einzeldosis kommt (Tobin 1989a). | |
| Esel: | 1,8 ml/min/kg (Coakley 1999a) |
| Die Elimination von Flunixin erfolgt beim Esel wesentlich schneller als beim Pferd (Coakley 1999a). | |
| Hund: | 64 ml/kg/h, beziehungsweise 0,064 ± 0,01 l/kg/h (Hardie 1985b) und 0,98 ± 0,08 ml/kg/min (McKellar 1991c) |
| Greyhound: | nach i.v. 1 mg/kg: 1,2 ml/min/kg (Morris 2019a) |
| Katze: | 0,0835 l/kg/h (Horii 2004a) |
| Rind: | 90 ml/kg/h (Hardie 1985b) |
| Schaf: | 38,9 ml/kg/h (Cheng 1998a) |
| Ziege: | nach 2,2 mg/kg i.v.: 110 ml/h/kg (Königsson 2003a) |
| nach 2,2 mg/kg i.v.: 67,11 ml/h/kg (Reppert 2019a) | |
| Kamel: | nach i.v. 1,1 mg/kg: 0,52 ± 0,09 ml/h/kg (Wasfi 1998b) |
| nach i.v. 2,2 mg/kg: 0,62 ± 0,18 ml/h/kg (Wasfi 1998b) | |
| Lama: | nach i.v. 2,2 mg/kg: 45,6 ± 9,5 ml/h/kg (Navarre 2001a) |
| Alpaka: | nach i.v. 2,2 mg/kg: 87,26 ml/h/kg (Reppert 2019b) |
| Schwein: | 297,9 ml/h/kg (Buur 2006a) |
| Kaninchen: | nach i.v. 2,2 mg/kg: 0,62 ± 0,12 l/h/kg (Elmas 2006a) |
| Taube: | nach i.v. 1,1 mg/kg: 0,064 ± 0,014 l/h/kg (Baert 2003a) |
| Ente: | nach i.v. 1,1 mg/kg: 0,14 ± 0,03 l/h/kg (Baert 2003a) |
| Truthahn: | nach i.v. 1,1 mg/kg: 0,181 ± 0,056 l/h/kg (Baert 2003a) |
| Strauss: | nach i.v. 1,1 mg/kg: 0,5 ± 0,14 l/h/kg (Baert 2003a) |
| Huhn: | nach i.v. 1,1 mg/kg: 0,009 ± 0,004 l/h/kg (Baert 2003a) |
Plasmaproteinbindung
| Pferd: | Im Bereich therapeutischer Dosierungen beträgt die Plasmaproteinbindung beim Pferd zirka 99% (Soma 1988a; Klaus 1994a). |
| Schwein: | mehr als 98% (Buur 2006a) |
| Katze: | mehr als 99% (Horii 2004a) |
Konzentrationen in Exudat und Transudat
Zwei Stunden nach intravenöser Applikation von 1,1 mg/kg an Schafe, kann Flunxin sowohl im Transudat, als auch im Exudat nachgewiesen werden. Maximalkonzentrationen werden nach 5,5 Stunden (Exudat) bzw. 8 Stunden (Transudat) erreicht und betragen 1,8 µg/ml (Exudat) bzw. 1,6 µg/ml (Transudat). Nach 8 Stunden sind die Wirkstoffkonzentrationen im Trans- und Exudat höher als im Plasma. Flunixin ist bis zu 32 Stunden im Exudat und 48 Stunden im Transudat nachweisbar. Die MRT (mean residence time) beträgt 12,9 Stunden (Exudat) bzw. 15,3 Stunden (Transudat) (Cheng 1998a).Pharmakokinetische Interaktionen bei gleichzeitiger Gabe von Enrofloxacin beim Hund
Bei der gleichzeitigen Administration von Flunixin und Enrofloxacin beim Hund kommt es während der Eliminationsphase zu Interaktionen zwischen beiden Substanzen. Bei Flunixin ist ein signifikanter Anstieg der AUC (32%) und der Eliminationshalbwertszeit (29%), sowie ein Abfall der Eliminationsrate (23%) aus dem zentralen Kompartiment zu beobachten. Die maximale Plasmakonzentration steigt um 14%, der Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration bleibt unverändert. Bei Enrofloxacin steigt die Eliminationshalbwertszeit um 50%. Die maximale Plasmakonzentration sinkt um 21%, die Eliminationsrate um 33% (Ogino 2005a).Pharmakokinetische Parameter von Flunixin (Ogino 2005a)
| Dosis s.c. Hund | kel [h‑1] | t½(el) [h] | AUC [µg●h/ml] | Tmax [h] | Cmax [µg/ml] |
| 1 mg/kg Flunixin | 0,598 | 1,159 | 15,27 | 1,04 | 4,59 |
| 1 mg/kg Flunixin + 5 mg/kg Enrofloxacin | 0,462 | 1,5 | 20,1 | 1,14 | 5,21 |
Pharmakokinetische Parameter von Enrofloxacin (Ogino 2005a)
| Dosis s.c. Hund | kel [h‑1] | t½(el) [h] | AUC [µg●h/ml] | Tmax [h] | Cmax [µg/ml] |
| 5 mg/kg Enrofloxacin | 0,427 | 1,62 | 6,38 | 1,69 | 1,26 |
| 5 mg/kg Enrofloxacin + 1 mg/kg Flunixin | 0,285 | 2,42 | 6,97 | 2,08 | 0,99 |
Pharmakokinetische Interaktionen bei gleichzeitiger Gabe von Ceftiofur bei gesunden Milchkühen
Die Ergebnisse einer Studie zeigen, dass nach der gleichzeitigen Applikation von Flunixin und Ceftiofur keine pharmakokinetischen Interaktionen zwischen den beiden Wirkstoffen auftreten. Weitere Studien werden benötigt, um festzustellen, ob diese Ergebnisse auch bei kranken Tieren zutreffen (Gorden 2018a).Nachweiszeiten Doping Pferd
| - | 1 mg/kg i.v. (Finadyne®): | 144 h (6 Tage) (EHSLC 2006a; FEI 2008a) |
| Hinweis: | Individuelle Faktoren können zur Verlängerungen der angegebenen Zeiten führen: z.B. der pH-Wert des Urins (abhängig von Ernährung und Belastung), reduzierte Leberdurchblutung bei starker Belastung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, Wiederaufnahme von ausgeschiedenen Sustanzen mit dem Stroh, Dosiserhöhungen, Leber- und Nierenfunktionsstörungen, sowie Krankheiten. Deshalb besteht keine Gewähr für negative Dopingkontrollen nach den angegebenen Nachweiszeiten (EHSLC 2006a)! |
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