Absorption

β-Agonisten werden nach oraler Verabreichung gut absorbiert, weisen aber eine geringe systemische Bioverfügbarkeit auf. Dies kann auf einen ausgeprägten First-Pass-Effekt zurückgeführt werden (Morgan 1990a).
 
Beim Hund, Kaninchen und bei der Ratte werden die höchsten Plasmakonzentrationen 2 - 3 h nach oraler Verabreichung gemessen. Dagegen bleibt der Plasmaspiegel bei Kälbern während 48 - 72 h nach der oralen Verabreichung gleich, oder steigt noch an. Eine mögliche Erklärung dafür ist der grosse Anteil von Clenbuterol und dessen Metaboliten im enterohepatischen Kreislauf, wie es bei den Wiederkäuern beschrieben wird (Smith 1997b).
 
Die anatomisch-physiologischen Stellen der Absorption sind im Allgemeinen für die meisten β-Agonisten unbekannt. Die Absorption ist möglicherweise vom pH des GI-Trakts abhängig. Der tiefe pH im Magen und Labmagen der Wiederkäuer fördert die Bildung eines Kations am Phenethanolamin-Stickstoff, wohingegen in der neutraleren Umgebung vom Duodenum, Jejunum und Ileum das Ausmass der Ionisation kleiner ist, was die passive Absorption durch die intestinale Mukosa erhöht (Smith 1998b).
 

Verteilung

Die Gewebeverteilung der β-Agonisten ist, unabhängig von ihrer Fettlöslichkeit, gross. Das könnte z.T. mit ihrer geringen Plasmaproteinbindung zu tun haben (Morgan 1990a). Obwohl die meisten β-Agonisten gut absorbiert werden, sind sie im Zielgewebe nicht gleichmässig verfügbar (Smith 1998b). Es erfolgt eine umfangreiche extravaskuläre Verteilung der verabreichten Dosis (Morgan 1990a); Clenbuterol tritt auch ins Hirngewebe über (Saux 1986a).
 

Trächtigkeit

Der Durchtritt durch die Plazenta erfolgt relativ schnell und es kommt zu Nebenwirkungen bei Föten und Neonaten (Morgan 1990a).
 

Laktation

Die durchschnittliche Konzentration von Clenbuterol in der Milch beträgt nach einer Dosis von 10 µg/kg 12,5 ng/ml und variiert zwischen 3 - 9 ng/ml bei Kühen, die 2 × täglich 5 µg/kg erhalten haben (Smith 1998b). Unbekannt ist, ob auch Metaboliten von Clenbuterol über die Milch ausgeschieden werden (Smith 1998b).
 

Metabolismus

Die Metaboliten der β-Agonisten (das Sulfat- und Glukuronatkonjugat) scheinen keine pharmakologische Wirkung zu haben. Clenbuterol ist als eine Ausnahme unter den beta-Agonisten kein Substrat das sulfatiert wird und ist deshalb nach oraler Verabreichung keinem ausgeprägten First-Pass-Effekt ausgesetzt (Morgan 1990a).
 
Der im Urin erscheinende Anteil des Medikaments ist nach i.v. - Verabreichung grösser als nach p.o. - Verabreichung, woraus man ableiten kann, dass der Darm und die Leber eine wichtige Rolle in der Biotransformation spielen müssen (Smith 1998b).
 
Beim Hund wird Clenbuterol nachgewiesenermassen mittels einer Oxidation und Konjugation metabolisiert. Bezüglich Konjugation werden die β-Hydroxylgruppe und der aliphatische Stickstoff glukuronidiert, die aromatischen Amine sulfatiert und das benzyklische Hydroxyl (eine Form von Clenbuterol β-Ethylether) ethylenisiert (Smith 1998b). Diese Konjugations-Biotransformationswege scheinen ausschliesslich bei Clenbuterol vorzukommen (Smith 1998b).
 
Der stereoselektive Metabolismus anderer β-Agonisten wurde bei Clenbuterol nicht nachgewiesen, obwohl dies hier besonders interessant wäre, falls bei Rückständen das aktive Stereoisomer in essbarem Gewebe vorherrschend wäre (Smith 1998b).
 

Elimination

Zur Elimination der β-Agonisten kann grundsätzlich gesagt werden, dass sie via Metabolismus sowie unverändert über den Urin ausgeschieden werden, dass aber die Verabreichungsform die Elimination wesentlich beeinflusst. Bei parenteraler Verabreichung überwiegt die renale Ausscheidung von unverändertem Wirkstoff, dagegen ist nach p.o. - Verabreichung die Metabolisierung des Wirkstoffes von viel grösserer Bedeutung (Morgan 1990a). Es bestehen zudem tierartliche Unterschiede bei der Ausscheidung von Clenbuterolhydrochlorid (Smith 1997b).
 

Hund

Nach einer einmaligen Verabreichung von 2,5 mg/kg können 48 Stunden später 71,9% der ursprünglichen Dosis im Urin nachgewiesen werden (Smith 1997b).
 

Kaninchen

Nach einer einmaligen Verabreichung von 2,5 mg/kg können 48 Stunden später 74,7% der ursprünglichen Dosis im Urin nachgewiesen werden (Smith 1997b).
 

Kalb

Nach einer einmaligen Verabreichung von 3 mg/kg können 48 Stunden später 41,5% der ursprünglichen Dosis im Urin nachgewiesen werden (Smith 1997b).
 

Pferd

Beim Pferd betragen die Plasmakonzentrationen 48 Stunden nach der letzten Verabreichung von Clenbuterol noch 1/10 der maximalen Plasmakonzentration und 96 Stunden nach der letzten Verabreichung ist es im Blut nicht mehr nachweisbar (Kallings 1991a). Nach therapeutischer Verabreichung kann der Wirkstoff noch bis zu 13 Tage im Urin nachgewiesen werden. Im Plasma dagegen erfolgt eine schnellere Elimination und nach dem dritten Tag nach Ende der Therapie kann der Wirkstoff nicht mehr nachgewiesen werden (Kleemann 1999a).
 
Die relativ geringe Ausscheidung über die Faeces (weniger als 2,5% der Dosis) ist jedoch bei allen Tierarten gleich (Smith 1997b).
 

Bioverfügbarkeit

Die Bioverfügbarkeit der β-Agonisten ist stark von der Applikationsart abhängig. Da Clenbuterol nach oraler Verabreichung keinem grossen First-Pass-Effekt unterliegt, ist die Bioverfügbarkeit nach dieser Applikationsform ziemlich hoch (Morgan 1990a). Durch hohe Biotransformationsraten, gefolgt von rascher Elimination über den Urin oder die Galle, wird die Bioverfügbarkeit einiger beta-Agonisten stark eingeschränkt (Smith 1998b).
 
Beim Pferd weist Clenbuterol nach oraler Applikation eine fast 100%ige Bioverfügbarkeit auf (Löscher 1999d).
 
Beim Menschen beträgt die absolute Bioverfügbarkeit 70 - 80% (Couet 1989a).
 

Wirkungseintritt

Rind:

als Tokolytikum nach 0,8 µg/kg i.m. oder i.v.: 20 min (Kroker 1999e)

 

Wirkungsdauer

Beim Pferd ist die Wirkungsdauer von Clenbuterol relativ lang; Halbwertszeit beim Pferd nach i.v. bzw. oral 20 bzw. 21 h (Löscher 1999d).
 

Wirkspiegel

Mittlere Plasmakonzentration (C_ss)

Mensch:

nach 20 µg alle 12 h während 7 Tagen (beim steady state): 293 ± 18 pg/ml (Couet 1989a)

 

Maximale Plasmakonzentration (C_max)

Hund:	nach i.v. 5 µg/kg Clenbuterol-HCl: 8,00 ± 1,6 ng/ml (Saux 1986a)
Pferd:	nach p.o. 0,8 µg/kg: 0,45 - 0,75 ng/ml (Kallings 1991a)
Kalb:	nach p.o. 5 µg/kg: 0,5 ng/ml (Smith 1998b)
	nach p.o. 5 µg/kg während 21 Tagen: 1,1 ng/ml (Smith 1998b)
Rind:	nach p.o. 0,8 µg/kg: 0,42 ± 0,18 ng/ml (Dave 1998a)
	nach p.o. 10 µg/kg: 15,34 ± 5,38 ng/ml (Dave 1998a)
Laktierende Kuh:	nach Langzeitverabreichung von 5 µg/kg p.o. 2 × täglich: 5 - 5,5 ng/ml nach 5 - 7 Tagen, bzw. 2 ng/ml nach 1 - 3 Tagen (Smith 1998b)
Strauss:	nach oral 2 mg: 4,4 ±1,38 ng/ml (van der Merwe 1998a)

 

Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (T_max)

Hund:	nach i.v. 5 µg/kg Clenbuterol-HCl: 0,5 h (Saux 1986a)
	nach p.o. 2,5 mg/kg: 3 h (Smith 1997b)
Pferd:	nach p.o. 0,8 µg/kg: 2 h (Plumb 1999a); durchschnittlich 2,2 h (Kallings 1991a)
Kalb:	nach p.o. 5 µg/kg: 2 - 7 h (Smith 1998b)
	nach p.o. 5 µg/kg während 21 Tagen: 4 h nach Verabreichung der Dosis (Smith 1998b)
	nach p.o. 10 µg/kg 1 × täglich: die maximale Plasmakonzentration ist nach 10 Tagen erreicht und es kommt zu einer offensichtlichen Akkumulation im Plasma (Smith 1998b)
Laktierende Kuh:	nach p.o. einer Langzeitverabreichung von 5 µg/kg 2 × täglich: 5 - 5,5 ng/ml nach 5 - 7 Tagen, bzw. 2 ng/ml nach 1 - 3 Tagen (Smith 1998b)
Strauss:	nach oral 2 mg: 3 Stunden (van der Merwe 1998a)
Kaninchen:	nach p.o. 2,5 mg/kg: 2 h (Smith 1997b)
Ratte:	nach p.o. 2,5 mg/kg: 2 - 3 h (Smith 1997b)
Mensch:	nach p.o.: 1 - 3 h (Smith 1997b; Morgan 1990a)
	nach 20 µg alle 12 h während 7 Tagen (beim steady state): 2,89 ± 0,02 h (Couet 1989a)

 

Eliminationshalbwertszeiten

T_½α

Rind:	nach i.v. oder i.m.: 19 h (Kroker 1999e; Smith 1998b)
	nach p.o. 0,8 µg/kg: 0,6 ± 1,3 h (Dave 1998a)
	nach p.o. 10 µg/kg: 2,27 ± 2,17 h (Dave 1998a)
Ratte:	1,9 h (Smith 1998b)
	nach i.v.: 3,6 h (Smith 1998b)
Strauss:	nach oral 2 mg: 19,7 ± 1,37 h (van der Merwe 1998a)
Mensch:	0,9 h (Smith 1998b)

 

T_½β

Pferd:	10,4 (± 2,25) h (Kallings 1991a; Smith 1998b)
Rind:	nach i.v.: 57 h (Smith 1998b; Dave 1998a)
	nach p.o. 0,8 µg/kg: 97,5 ± 5,5 h (Dave 1998a)
	nach p.o. 10 µg/kg: 39,77 ± 6,73 h (Dave 1998a)
Hund:	nach i.v. 5 µg/kg: 10,3 ± 1,3 h (Saux 1986a)
Ratte:	25,4 h (Smith 1998b)
	nach i.v.: 26,6 h (Smith 1998b)
Kaninchen:	9 h (Smith 1998b)
Mensch:	33,9 h (Smith 1998b)

 

T_½γ

Rind:

nach i.v.: 120 h (Smith 1998b)

 

Verteilungsvolumen

Hund:

nach i.v. 5 µg/kg: 1,91 ± 0,35 l/kg (Saux 1986a)

 

AUC

Rind:	nach p.o. 0,8 µg/kg: 5,4 ± 2,7 ng/ml●h (Dave 1998a)
	nach p.o. 10 µg/kg: 109,39 ± 28,94 ng/ml●h (Dave 1998a)
Hund:	nach i.v. 5 µg/kg: 43,67 ± 7,82 ng/ml●h (Saux 1986a)
Mensch:	nach 20 µg alle 12 h während 7 Tagen (beim steady state): 2951 ± 188 pg/ml●h (Couet 1989a)

 

Plasmaproteinbindung

Die Plasmaproteinbindung der meisten beta-Agonisten ist vernachlässigbar. Da Clenbuterol aber gut fettlöslich ist, weist es im Gegensatz zu anderen beta-Agonisten auch eine grössere Plasmaproteinbindung (97%) auf (Morgan 1990a).
 

Clearance

Rind:	nach p.o. 0,8 µg/kg: 465,7 ± 173,7 ml/min
	nach p.o. 10 µg/kg: 248,7 ± 101,6 ml/min (Dave 1998a)
Hund:	nach i.v. 5 µg/kg: 0,13 ± 0,03 l/h/kg (Saux 1986a)

 

Renale Clearance

Mensch:

37,7 ± 3,5 ml/min (Couet 1989a)

 

Nachweiszeiten Doping Pferd 

-

0,8 µg/kg p.o. 2 × täglich über 8 Tage (Ventipulmin®):

168 h (7 Tage) (FEI 2008a)

 

Hinweis:

Individuelle Faktoren können zur Verlängerungen der angegebenen Zeiten führen: z.B. der pH-Wert des Urins (abhängig von Ernährung und Belastung), reduzierte Leberdurchblutung bei starker Belastung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, Wiederaufnahme von ausgeschiedenen Sustanzen mit dem Stroh, Dosiserhöhungen, Leber- und Nierenfunktionsstörungen, sowie Krankheiten. Deshalb besteht keine Gewähr für negative Dopingkontrollen nach den angegebenen Nachweiszeiten (EHSLC 2006a)!