Absorption

Nach oraler Applikation wird der Wirkstoff innerhalb kurzer Zeit aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert (Boothe 1995b; Montoya 2004a; Raekallio 2008a). Erfolgt die Applikation zusammen mit dem Futter, sinkt die Absorptionsrate. Die Absorptionsmenge bleibt hingegen unbeeinflusst (Insel 1996a).
 
Beim Hund sinkt die maximal erreichbare Plasmakonzentration an Ketoprofen, bei gleichzeitiger Futtergabe, die Bioverfügbarkeit unterliegt jedoch keiner Veränderung (Boothe 1995b; Schmitt 1990a).
 
Beim Kamel wird Ketoprofen nach intramuskulärer Injektion schnell und vollständig resorbiert (Alkatheeri 1999a).
 

Metabolismus und Ausscheidung

Als wichtigster Biotransformationsweg erfolgt eine Glucuronidierung mit anschliessender Ausscheidung über die Nieren (Ungemach 1994a). Von anderen Autoren wird der Abbau zu benzhydroxylierten (Reduktion der Keton-Gruppe), phenolisierten und hydroxylierten (Oxydation des aromatischen Ringes) Produkten beschrieben (Julou 1976a; Sams 1995a; Alkatheeri 1999a). Ketoprofen wird auch zu einem Carbonyl-reduzierten Derivat, der RP69400 (2-(phenyl 3-alpha-hydroxybenzoyl)proprionsäure) umgewandelt. Dieser Metabolit findet sich bei allen Spezies in signifikanten Mengen im Plasma; eine Ausnahme stellt die Ratte dar, bei der nur Spuren von RP69400 im Plasma gemessen werden können (EMEA 1996g).
 
Beim Pferd werden im Urin ca. 26,4% der verabreichten Dosis als unverändertes Ketoprofen und ca. 29,8% der Dosis als konjugiertes Ketoprofen gefunden (Sams 1995a).
 
Beim Kamel werden nur 1,5% der Dosis in unveränderter Form über den Urin ausgeschieden. Nach Verabreichung einer Dosis von 2 mg/kg kann Ketoprofen bis zu 3 Tage im Urin nachgewiesen werden (Alkatheeri 1999a).
 
Beim Schwein werden nach einer intramuskulären Applikation von 3 mg/kg Ketoprofen 72% der verabreichten Dosis innerhalb der ersten 96 Stunden mit dem Urin, nur 20% mit dem Kot ausgeschieden. Der im Urin ausgeschiedene Anteil besteht zu 30% aus dem Metaboliten RP69400, zu 12% aus der Ausgangssubstanz Ketoprofen und zu ca. 45% aus anderen polaren Komponenten (EMEA 1996g).
 
Bei laktierenden Ziegen liegt die Ketoprofenkonzentration in der Milch nach einer einmaligen intravenösen Verabreichung von 2,2 mg/kg, zu jeder Zeit unterhalb der Nachweisgrenze von 25 ng/ml (Musser 1998a).
 

Bioverfügbarkeit

Pferd:	nach oraler Applikation als Pulver in Gelatinekapseln; R(-): 50,55 ± 10,95%; S(+): 54,17 ± 9,9% (Landoni 1995c)
	nach oraler Applikation als lipophile Paste; R(-): 2,67 ± 0,43%; S(+): 5,75 ± 1,48% (Landoni 1995c)
	nach rektaler Applikation; R(-) und S(+): 28 ± 12,3% (Corveleyn 1999a); Ursachen für die verminderte Bioverfügbarkeit bei rektaler Applikation sind der im Vergleich zum Hund weniger stark ausgeprägte Venenplexus und die grossen Kotmengen im Rektum des Pferdes (Corveleyn 1996a).
Schwein:	nach 3 mg/kg i.m.: 114,6 ± 29,9% (Raekallio 2008a)
	nach 3 mg/kg p.o.: 96,7 ± 27,1% (Raekallio 2008a)
	nach 6 mg/kg p.o.: 104,9 ± 26,6% (Raekallio 2008a)
Kamel:	nach 2 mg/kg i.m.: 121,1% (Alkatheeri 1999a)

 

Wirkstoffspiegel

maximale Plasmakonzentrationen

Pferd:	Pulver in Gelatinekapseln p.o.; R(-): 2,19 ± 0,44 µg/ml; S(+): 2,73 ± 0,49 µg/ml (Landoni 1995c)
	lipophile Paste p.o.; R(-): 0,23 ± 0,03 µg/ml; S(+): 0,28 ± 0,08 µg/ml (Landoni 1995c)
	rektale Applikation; R(-): 0,78 µg/ml; S(+): 1,05 µg/ml (Corveleyn 1999a)
Hund:	nach oraler Applikation: 2,5 µg/ml (Ungemach 1994a)
	nach subkutaner Injektion: 6 - 7 µg/ml (Ungemach 1994a)
	nach 1 mg/kg oral; S(+): 2,02 µg/ml (Montoya 2004a)
	Nach oraler Applikation sinkt die Konzentration des S(+)-Enantiomers nach ca. 12 h unter die Nachweisgrenze, die Konzentration des R(-)-Enantiomers bereits nach 1,5 - 3 h. Das S:R-Verhältnis im Plasma steigt von 2,58 nach 15 Minuten auf 5,72 nach 1 Stunde an (Montoya 2004a).
Kamel:	nach 2 mg/kg i.m.: 12,2 µg/ml (Alkatheeri 1999a)
Schwein:	nach 3 mg/kg i.m.: 7,62 ± 1,22 µg/ml (Raekallio 2008a)
	nach 3 mg/kg p.o.: 5,09 ± 1,41 µg/ml (Raekallio 2008a)
	nach 6 mg/kg p.o.: 12,03 ± 4,81 µg/ml (Raekallio 2008a)
Ferkel:	6 Tage alt, nach 6 mg/kg i.v.: S(+) 10,7 µg/ml; R(-) 5,2 µg/ml (Fosse 2011a)
	21 Tage alt, nach 6 mg/kg i.v.: S(+) 19,1 µg/ml; R(-) 10,1 µg/ml (Fosse 2011a)

 

Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration

Pferd:	rektale Applikation; R(-): 1 h; S(+): 0,9 h (Corveleyn 1999a)
Hund:	nach 1 mg/kg oral; S(+): 0,76 h (Montoya 2004a)
Kamel:	nach 2 mg/kg i.m.: 1,5 h (Alkatheeri 1999a)
Schwein:	nach 3 mg/kg i.m.: 30 min (EMEA 1996g) bzw. 1,06 ± 0,48 h (Raekallio 2008a)
	nach 3 mg/kg p.o.: 1,25 ± 0,9 h (Raekallio 2008a)
	nach 6 mg/kg p.o.: 1,19 ± 0,46 h (Raekallio 2008a)

 

Eliminationshalbwertszeit

Pferd:	nach 2,2 mg/kg i.v.: 1,6 h (Sams 1995a)
	nach oraler Applikation; R(-): 0,7 h; S(+): 0,99 h (Landoni 1995c)
	nach rektaler Applikation: 1,3 - 1,2 h (Corveleyn 1996a)
	nach i.v. 2,2 mg/kg; R(-): 2,49 ± 0,077 h; S(+): 2,86 ± 0,102 h (Knych 2017a)
Hund:	4 - 5 h (Ungemach 1994a)
	nach 1 mg/kg oral; S(+): 1,65 h (Montoya 2004a)
Katze:	ca. 1,3 h (Glew 1996a)
Rind (i.v.):	frühe Laktation, 0,5 mg/kg i.v.; R(-): 0,91 h; S(+): 0,71 h (Igarza 2004a)
	6 Monate trächtig, 0,5 mg/kg i.v.; R(-): 0,33 h; S(+): 0,26 h (Igarza 2004a)
	0,49 h (0,40 - 0,67 h) (DeGraves 1996a)
Kalb:	neugebores Kalb, 0,5 mg/kg i.v.; R(-): 1,35 h; S(+): 1,7 h (Igarza 2004a)
	älteres Kalb: 0,42 ± 0,08 h (Landoni 1995b)
Schaf:	nach 3 mg/kg i.v.; R(-): 0,866 h; S(+): 0,856 h (Landoni 1999a)
Ziege:	nach 2,2 mg/kg i.v.: 0,32 h (Musser 1998a)
Schwein:	nach 3 mg/kg i.v.: 2,66 h (Raekallio 2008a)
	nach 3 mg/kg i.m.: 2,95 h (Raekallio 2008a)
	nach 3 mg/kg p.o.: 3,52 h (Raekallio 2008a)
	nach 6 mg/kg p.o.: 3,22 h (Raekallio 2008a)
Ferkel:	6 Tage alt, nach 6 mg/kg i.v.: S(+) 3,4 h; R(-) 0,2 h (Fosse 2011a)
	21 Tage alt, nach 6 mg/kg i.v.: S(+) 3,3 h; R(-) 0,4 h (Fosse 2011a)
Kamel:	nach 2 mg/kg i.v.: 4,16 h (Alkatheeri 1999a)
	nach 2 mg/kg i.m.: 3,28 h (Alkatheeri 1999a)

 

Verteilungsvolumen

Pferd:	nach oraler Applikation; R(-): 0,53 ± 0,11 l/kg; S(+): 0,61 ± 0,10 l/kg (Landoni 1995c)
	nach i.v. 2,2 mg/kg; R(-): 0,344 ± 0,044 h; S(+): 0,298 ± 0,025 l/kg (Knych 2017a)
	nach rektaler Applikation: 255 ml/kg (Corveleyn 1996a)
Hund:	ca. 0,5 l/kg (Ungemach 1994a)
	nach 1 mg/kg oral; S(+): 0,39 l/kg (Montoya 2004a)
Rind (i.v.):	frühe Laktation; R(-): 0,25 l/kg; S(+): 0,19 l/kg (Igarza 2004a)
	6 Monate trächtig; R(-): 0,33 l/kg; S(+): 0,28 l/kg (Igarza 2004a)
Kalb:	neugeboren, 0,5 mg/kg; R(-): 0,3 l/kg; S(+): 0,25 l/kg (Igarza 2004a)
	älteres Kalb: 0,21 ± 0,06 l/kg (Landoni 1995b)
Schaf:	nach 3 mg/kg i.v.; R(-): 0,168 l/kg; S(+): 0,256 l/kg (Landoni 1999a)
Ziege:	nach 2,2 mg/kg i.v.: 0,23 l/kg (Musser 1998a)
Schwein:	nach 3 mg/kg i.v.: 0,35 ± 0,09 l/kg (Raekallio 2008a)
Ferkel:	6 Tage alt, nach 6 mg/kg i.v.: S(+) 241,7 ml/kg; R(-) 289,2 ml/kg (Fosse 2011a)
	21 Tage alt, nach 6 mg/kg i.v.: S(+) 155 ml/kg; R(-) 193 ml/kg (Fosse 2011a)
Kamel:	0,21 - 0,37 l/kg (Alkatheeri 1999a)

 

AUC

Pferd:	nach 2,2 mg/kg i.v.: 446,6 µg●min/ml (Sams 1995a)
	nach 2,2 mg/kg i.v. (AUC0-12); R(-): 4,6 µg●h/ml; S(+): 6,7 µg●h/ml (Corveleyn 1999a)
	nach 2,2 mg/kg rektal (AUC0-12); R(-): 1,2 µg●h/ml; S(+): 1,8 µg●h/ml (Corveleyn 1999a)
Rind (i.v.):	frühe Laktation; R(-): 3,0 µg●h/ml; S(+): 2,75 µg●h/ml (Igarza 2004a)
	6 Monate trächtig; R(-): 0,78 µg●h/ml; S(+): 0,64 µg●h/ml (Igarza 2004a)
Kalb:	neugeboren, 0,5 mg/kg; R(-): 3,39 µg●h/ml; S(+): 5,05 µg●h/ml (Igarza 2004a)
Schaf:	nach 3 mg/kg i.v.; R(-): 8,7 µg●h/ml; S(+): 4,7 µg●h/ml (Landoni 1999a)
Ferkel:	6 Tage alt, nach 6 mg/kg i.v.: S(+) 52,4 µg●h/ml ; R(-) 3,2 µg●h/ml (Fosse 2011a)
	21 Tage alt, nach 6 mg/kg i.v.: S(+) 88,9 µg●h/ml; R(-) 7,1 µg●h/ml (Fosse 2011a)
Kamel:	nach 2 mg/kg i.v.: 33,3 µg●h/ml (Alkatheeri 1999a)
	nach 2 mg/kg i.m.: 44,0 µg●h/ml (Alkatheeri 1999a)
Hund:	nach 1 mg/kg oral; S(+): 6,06 µg●h/ml; die AUC des S(+)-Enantiomers ist ca. 6 mal grösser als diejenige des R(-)-Enantiomers (Montoya 2004a).

 

MRT (mean residence time)

Pferd:	nach 2,2 mg/kg i.v.: 34,2 min (Sams 1995a)
Rind (i.v.):	frühe Laktation, 0,5 mg/kg i.v.; R(-): 1,32 h; S(+): 1,02 h (Igarza 2004a)
	6 Monate trächtig, 0,5 mg/kg i.v.; R(-): 0,48 h; S(+): 0,37 h (Igarza 2004a)
Kalb:	neugeboren, 0,5 mg/kg i.v.; R(-): 1,95 h; S(+): 2,46 h (Igarza 2004a)
Schwein:	nach 3 mg/kg i.v.: 2,32 h (EMEA 1996g)
Ferkel:	6 Tage alt, nach 6 mg/kg i.v.: S(+) 4,2 h; R(-) 0,3 h (Fosse 2011a)
	21 Tage alt, nach 6 mg/kg i.v.: S(+) 4,6 h; R(-) 0,5 h (Fosse 2011a)
Schaf:	nach 3 mg/kg i.v.; R(-): 0,9 h; S(+): 0,79 h (Landoni 1999a)
Ziege:	nach 2,2 mg/kg i.v.: 0,31 h (Musser 1998a)
Kamel:	nach 2 mg/kg i.v.: 2,36 h (Alkatheeri 1999a)
	nach 2 mg/kg i.m.: 3,77 (Alkatheeri 1999a)

 

Plasmaproteinbindung

Im Blut wird Ketoprofen zu etwa 99% an Plasma-Proteine gebunden (Insel 1996a; Boothe 1995b; Schmitt 1990a).
 

Clearance

Pferd:	nach peroraler Applikation; R(-): 0,92 ± 0,2 l/h/kg; S(+):0,56 ± 0,09 l/h/kg (Landoni 1995c)
	nach i.v. 2,2 mg/kg; R(-): 5,75 ± 0,55 h; S(+): 2,78 ± 0,27 ml/min/kg (Knych 2017a)
	nach rektaler Applikation: 131,9 (95 - 183,5) ml/min/kg (Corveleyn 1996a)
Rind (i.v.):	frühe Laktation, 0,5 mg/kg i.v.; R(-): 0,18 ml/h/kg; S(-): 0,19 ml/h/kg
	6 Monate trächtig, 0,5 mg/kg i.v.; R(-): 0,64 ml/h/kg; S(-): 0,78 ml/h/kg (Igarza 2004a)
	Die niedrigere Clearance in der frühen Laktation könnte durch den Einfluss von Wachstumshormonen, welche die Expression von Glucuronyltransferase suppremieren, bedingt sein (Igarza 2004a).
Kalb:	neugeboren, 0,5 mg/kg i.v.; R(-): 0,15 ml/h/kg; S(-): 0,1 ml/h/kg (Igarza 2004a)
	älteres Kalb; R(-): 0,33 ± 0,03 l/kg/h; S(+): 0,32 ± 0,04 l/kg/h (Landoni 1995b)
Schaf:	nach 3 mg/kg i.v.; R(-): 0,196 l/kg/h; S(+): 0,351 l/kg/h (Landoni 1999a)
Ziege:	nach 2,2 mg/kg i.v.: 0,74 l/kg.h (Musser 1998a)
Schwein:	nach 3 mg/kg i.v.: 0,094 ± 0,024 l/h/kg (Raekallio 2008a)
Ferkel:	6 Tage alt, nach 6 mg/kg i.v.: S(+) 57,3 ml/h/kg; R(-) 948,4 ml/h/kg (Fosse 2011a)
	21 Tage alt, nach 6 mg/kg i.v.: S(+) 33,8 ml/h/kg; R(-) 425 ml/h/kg (Fosse 2011a)
Kamel:	nach 2 mg/kg i.v.: 1,0 ml/min/kg (Alkatheeri 1999a)
	nach 2 mg/kg i.m.: 0,99 ml/min/kg (Alkatheeri 1999a)

 

Konzentration in der Gelenksflüssigkeit und Eutergewebe

Nach einer einmaligen intravenösen Applikation von 2,2 mg/kg Ketoprofen an Pferde, können nach ca. 1 Stunde maximale Konzentrationen von 0,4 µg/ml in der Synovia gemessen werden. Im Vergleich zum Carprofen verbleibt Ketoprofen wesentlich kürzere Zeit in der Gelenksflüssigkeit und die Eliminationsrate ist höher (Armstrong 1999a).
 
Es wird beschrieben, dass Ketoprofen aufgrund seiner Eigenschaft als schwache Säure, mit einem pKa von 5,02, im entzündeten Eutergewebe der Kuh angereichert wird (DeGraves 1996a).
 

Einflüsse auf das pharmakokinetische Verhalten

Jungtiere

Bei weniger als 24 Stunden alten Fohlen wird nach intravenöser Verabreichung von Ketoprofen eine geringere Clearancerate, ein grösseres Verteilungsvolumen und eine längere Plasma-Halbwertszeit beobachtet. Das bedeutet, dass bei der Behandlung von sehr jungen Fohlen die therapeutische Dosierung höher und die Behandlungsintervalle etwas länger gewählt werden müssen (Wilcke 1998a).
 
Bei 6 Tage alten Ferkeln sind sowohl die Clearancerate, als auch das Verteilungsvolumen von S- und R-Ketoprofen signifikant höher als bei 21 Tage alten Ferkeln (Fosse 2011a).
 

Nachweiszeiten Doping Pferd 

-	2,2 mg/kg i.v. (Ketofen®):	120 h (5 Tage) (FEI 2006a)
-	2,2 mg/kg i.v. 1 × täglich über 5 Tage (Ketofen®):	96 h (4 Tage) (EHSLC 2006a; FEI 2008a)

 

Hinweis:

Individuelle Faktoren können zur Verlängerungen der angegebenen Zeiten führen: z.B. der pH-Wert des Urins (abhängig von Ernährung und Belastung), reduzierte Leberdurchblutung bei starker Belastung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, Wiederaufnahme von ausgeschiedenen Sustanzen mit dem Stroh, Dosiserhöhungen, Leber- und Nierenfunktionsstörungen, sowie Krankheiten. Deshalb besteht keine Gewähr für negative Dopingkontrollen nach den angegebenen Nachweiszeiten (EHSLC 2006a)!