Absorption
Von Schleimhäuten wird Cocain langsam resorbiert (Burgis 2002a).Obwohl darauf hingewiesen wird, dass Cocain durch die Magensekrete nach der oralen Aufnahme zerstört oder hydrolisiert wird, gibt es doch Hinweise, dass Cocain nicht inaktiviert und vom Gastrointestinaltrakt schnell absorbiert wird (Van Dyke 1978a). Nach einer intragastralen Intubation und Verabreichung von Cocain bei 10 Tage alten Ratten wurden signifikante Plasmakonzentrationen gemessen (Nyamweya 1998a).
Nach einer subkutanen Verabreichung von vergleichbaren Dosierungen bei Hunden und Kaninchen wiesen die Kaninchen deutlich tiefere Plasmawerte als die Hunde auf. Im Vergleich zu einer intravenösen Verabreichung waren die gemessenen Plasmawerte tiefer, persistierten jedoch länger (Woods 1951a).
Verteilung
Bei intravenöser Gabe durchdringt Cocain die Bluthirnschranke (Burgis 2002a).Bei Mäusen wurde eine Minute nach einer i.v. Injektion von radioaktiv markiertem Cocain die höchste Radioaktivität in den Lungen, den Nieren und im Gehirn beobachtet. Der maximale Wert im Gehirn wurde nach 5 Minuten erreicht und sank danach wieder kontinuierlich ab (Mizugaki 1994a).
Zudem konnte Cocain in der Leber, Herz und Hoden nachgewiesen werden. In-vivo wurde ausserdem radioaktives Cocain in Spermien gefunden. Dies könnte den Mechanismus einer männlich vermittelten Teratogenese erklären, welche bei Tieren beobachtet wurde, die Cocain ausgesetzt waren. Es ist möglich, dass die Spermien während der Fertilisation Cocain in die Oozyte transportieren (Yazigi 1992a).
Cocain und dessen Metabolit Benzoylekgonin wurden nach einer i.p. Verabreichung von 10 oder 25 mg/kg Cocain im Plasma und Gehirn von Mäusen gemessen. Im Gehirn erreichte Cocain 5 min nach der Verabreichung Höchstwerte und die Konzentration war zu jedem Messzeitpunkt im Durchschnitt 7-mal höher als im Plasma. Der Hirn/Plasma-Quotient der Benzoylekgoninkonzentration betrug 5 - 10 min nach der Injektion 0,1 (Benuck 1987a).
Bei Hunden und Kaninchen waren 30 Minuten nach einer i.v. Injektion von 20 mg/kg Cocain die Cocainkonzentrationen in der Milz und den Nieren höher als in allen anderen Geweben; etwa 3-mal höher als in der Leber, aber nur etwa 30% höher als im Cortex (Woods 1951a).
Nach einer i.p. Injektion (10 mg/kg) bei Ratten wurden unterschiedliche Cocainkonzentrationen in verschiedenen Hirnregionen (u.a. Amygdala, Hippocampus) gemessen. Es wurden grosse Unterschiede in der Verteilung und Konzentration zwischen den einzelnen Individuen beobachtet (Javaid 1993a).
Distributionshalbwertszeit Cocain
| Hund: | nach i.v. 1 mg/kg: 2,52 ± 0,76 min (Wilkerson 1991a) |
| nach i.v. 2 mg/kg: 2,40 ± 0,56 min (Wilkerson 1991a) | |
| nach i.v. 4 mg/kg: 3,81 ± 0,65 min (Wilkerson 1991a) |
Metabolismus
Cocain ist ein atypischer Aminoester und wird vor allem in der Leber abgebaut (Khursheed 2001a; Boeckh 2002a).Cocain wird im menschlichen Körper über drei Wege metabolisiert:
| 1. | Durch Serumesterasen, Pseudocholinesterasen und hepatische Esterasen zu Ekgonin (32 bis 49%); |
| 2. | durch spontane Hydrolyse und die hepatische Carboxyesterase zu Benzoylekgonin (35 - 45%); |
| 3. | durch Demethylierung mittels hepatischer mikrosomaler Enzyme (Stewart 1977a; Inaba 1978a; Stewart 1979a; Pasanen 1995a; Quinn 1997a) zum pharmakologisch aktiven (Inaba 1989a) Norcocain (2,6 - 6,2%) (Stewart 1977a; Inaba 1978a; Stewart 1979a; Pasanen 1995a; Quinn 1997a). |
Plazenta
Cocain wird durch Cholinesterasen in der Plazenta von Tieren (Little 1995a) und Menschen metabolisiert (Roe 1990a). Bei ungenügender Funktion des Cholinesterasesystems wird Cocain zu Norcocain metabolisiert (Little 1995a).Ekgoninmethylester und Benzoylekgoninester
Ekgoninmethylester und Benzoylekgonin sind die Hauptmetaboliten des Cocainabbaus in-vivo. 24 Stunden nach Verabreichung von Cocain wurden bei Kaninchen 8,8 - 31,9% der Metaboliten als Ekgoninester identifiziert. Bei Hunden waren es 6,6 - 27,1% der verabreichten Dosis Cocain. Die Ausscheidung von Benzoylekgoninester betrug bei Kaninchen 7,5 - 32,9% und bei Hunden 6,3 - 19,2% der Dosis. Die in-vitro Demethylierung von Cocain zu Benzoylekgonin im Plasma von Hunden ist höher als die nicht-enzymatische Bildung von Benzoylekgonin in einem Puffermedium mit physiologischem pH-Wert. In-vivo wird Cocain zum grössten Teil enzymatisch zu Benzoylekgonin abgebaut (Matsubara 1984a). Beim Schaf hingegen ist Ekgoninmethylester der Hauptmetabolit von Cocain, während bei anderen Spezies (z.B. Menschen, Primaten, Ratten, Meerschweinchen) Benzoylekgonin der Hauptmetabolit ist (Morishima 1997a).Norcocain und N-Hydroxynorcocain
In Bezug auf die in-vivo Entstehung von N-Hydroxynorcocain aus Norcocain wurden zwei enzymatische Wege identifiziert, welche die N-Hydroxylierung von sekundären Aminen katalysierten (Boyer 1992a):| 1. | Das mikrosomale Flavin-enthaltende Monooxygenasesystem (Ziegler 1973a) und |
| 2. | das Cytochrom P-450 System (Hlavica 1979a; Inaba 1989a). |
Beim Menschen und der Maus sind die CYP3A-Enzyme für die N-Demethylierung in den Lebermikrosomen verantwortlich. Bei chronischer Cocaineinahme ändert sich das Profil der CYP Enzyme in der Leber (Pasanen 1995a).
Nach einer i.p. Verabreichung von Cocain an Mäuse wird dieses oxidativ in Norcocain und N-Hydroxynorcocain abgebaut; diese Metaboliten können im Plasma, Gehirn und Leber nachgewiesen werden. Veränderungen der Plasmakonzentrationen von N-Hydroxynorcocain verursachen ähnliche Konzentrationsveränderungen im Gehirn, jedoch nicht in der Leber. Nach einer intrazisternalen Injektion von Cocain bei Mäusen konnte keine nennenswerte Menge Norcocain oder N-Norcocain im Plasma gefunden werden; das selbe Resultat beobachtete man nach intrazisternalen und intraventrikulären Injektionen bei Ratten. Der oxidative Metabolismus von Cocain ist im Gehirn gering; die Metaboliten im Gehirn nach einer systemischen Cocainverabreichung stammen somit aus dem Plasma (Benuck 1989a).
Frauen metabolisieren Cocain schneller als Männer (Morishima 1995a; Quinn 1997a); sie haben eine ähnliche Plasmacholinesteraseaktivität wie die Männer, jedoch ist die Cholinesteraseaktivität der roten Blutkörperchen deutlich höher. Diese Aktivität scheint hormonell beeinflusst zu sein. Die männlichen Ratten reagieren empfindlicher auf die toxischen Wirkungen von Cocain und besitzen auch eine tiefere Cholinesterasekonzentration als weibliche Ratten (Morishima 1993a; Morishima 1995a).
Elimination
Bei den meisten Säugetieren, unter anderem beim Pferd, sind Benzoylekgonin und Ekgoninmethylester, in unkonjugierter und konjugierter Form, die primären Metaboliten von Cocain, welche im Urin gefunden werden (Quinn 1997a). Diese zwei Hauptmetaboliten werden langsamer als Cocain ausgeschieden und könnten sich vor allem bei chronischer Verabreichung akkumulieren (Morishima 1997a).Nach der Verabreichung einer grösseren Dosis Cocain (50 mg), welche keine deutliche Wirkung auf das ZNS oder Kreislaufsystem bei Pferden hatte, wurde eine hohe Konzentration des primären Metaboliten Benzoylekgonin (von 350 bis über 400 ng/ml) während den ersten 24 Stunden nach der Verabreichung im Urin gefunden (Kollias-Baker 2003a).
Beim Hund werden ungefähr 1 - 12% der verabreichten Menge Cocain über einen Zeitraum von 24 Stunden via Urin ausgeschieden (Woods 1951a). Innerhalb 24 Stunden nach Verabreichung wurden nur ca. 1% des verabreichten Cocains und dessen Metaboliten in den Faeces gefunden (Matsubara 1984a).
Beim Kaninchen wurden im Katheterurin nur Spuren von Cocain (weniger als 1% der injizierten Dosis) gefunden (Woods 1951a).
Die Clearance von Cocain war bei trächtigen Schafen bei chronischer Cocainverabreichung gleich hoch wie bei einer einmaligen Bolusverabreichung (Burchfield 2001b).
Bioverfügbarkeit
Die Bioverfügbarkeit nach Inhalation variiert (Inaba 1989a) aufgrund der vasokonstriktorischen Wirkung von Cocain (Javaid 1983a) zwischen 20% und 60% (Inaba 1989a).Wirkungsdauer Lokalanästhesie
| Allgemein: | ca. 30 min (Löscher 1999b; Löscher 2003c) |
Die Wirkungsdauer einer Lokalanästhesie mit Cocain hängt von der Konzentration der Lösung und dem Applikationsort ab. Tiefe Konzentrationen (wie 0,02%ige Lösungen, lokal appliziert) verursachen auf sensitiven Geweben eine kurze Anästhesie. Höher konzentrierte Lösungen vermögen eine Anästhesie bis zu einer halben Stunde zu bewirken (Khursheed 2001a).
Die Wirkungsdauer bei der Oberflächenanästhesie am Auge beträgt konzentrationsabhängig bis zu 2 Stunden, bei einer Nachdosierung besteht die Gefahr einer Austrocknung der Kornea (Werner 2002a).
Wirkspiegel
Maximale Plasmakonzentration, Cmax
| Hund: | nach i.v. 3 mg/kg: 2387 ± 504 ng/ml (Parker 1996a) |
| nach i.v. 1 mg/kg: 0,92 ± 0,07 mg/l (Wilkerson 1991a) | |
| nach i.v. 2 mg/kg: 2,1 ± 0,6 mg/l (Wilkerson 1991a) | |
| nach i.v. 4 mg/kg: 3,48 ± 0,26 mg/l (Wilkerson 1991a) | |
| Schaf: | nach Inhalation von 1,8 mg/kg: 51 ng/ml (Burchfield 1991a) |
| nach i.v. 2 mg/kg: 16519 ng/ml (Burchfield 1991a) | |
| Schwein: | nach i.v. 3 mg/kg: 1,0 mg/l (Kambam 1992a) |
| Ferkel: | nach i.v. 6 mg/kg: 27,9 mg/l (Scalzo 1993a) |
| Kaninchen: | nach i.v. 3 mg/kg: 1377 ng/ml (Parlaman 2007a) |
| Rhesusaffen: | nach i.m. 1 mg/kg: 0,043 mg/l (Duhart 1993a) |
| Makake (trächtig): | nach i.m. 1 mg/kg: 0,288 mg/l (Scalzo 1993a) |
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration, Tmax
| Schaf: | nach Inhalation von 1,8 mg/kg: 1,33 min (Burchfield 1991a) |
| nach i.v. 2 mg/kg: 0,8 min (Burchfield 1991a) | |
| Kaninchen: | nach i.v. 3 mg/kg: 0,571 min (Parlaman 2007a) |
Eliminationshalbwertszeit
| Ratte: | nach i.v. 2 mg/kg: 22,8 min (Lau 2000a) |
| Hund: | nach i.v. 1 mg/kg: 34,7 min (Parker 1998a) |
| nach i.v. 3 mg/kg: 46,2 min (Parker 1996a) | |
| nach i.v. 3 mg/kg: 49,5 min (Parker 1998a) | |
| nach i.v. 5 mg/kg: 49,5 min (Parker 1998a) | |
| nach i.v. 1 mg/kg: 29,29 ± 5,20 min (Wilkerson 1991a) | |
| nach i.v. 2 mg/kg: 29,23 ± 2,38 min (Wilkerson 1991a) | |
| nach i.v. 4 mg/kg: 47,02 ± 4,74 min (Wilkerson 1991a) | |
| Schaf: | nach i.v. 2 mg/kg: 3,1 min (Burchfield 1991a) |
| nach Inhalation 1,8 mg/kg: 0,9 min (Burchfield 1991a) | |
| Schaf (trächtig): | nach i.v. 4 mg/kg: 4,0 min (DeVane 1991a) |
| nach i.v. 1 mg/kg: 5,6 min (DeVane 1991a) | |
| Schaf (Fötus): | nach i.v. 4 mg/kg beim Muttertier: 4,9 min (DeVane 1991a) |
| nach i.v. 1 mg/kg beim Muttertier: 5 min (DeVane 1991a) | |
| Schwein: | nach i.v. 3 mg/kg: 24,2 min (Kambam 1992a) |
| Ferkel: | nach i.v. Injektion von 6 mg/kg: 29,4 min (Scalzo 1993a) |
| Meerschweinchen (trächtig): | nach i.v. 2 mg/kg: 43,0 min (Sandberg 1991a) |
| nach i.v. 4 mg/kg: 49,0 min (Sandberg 1991a) | |
| nach i.v. 6 mg/kg: 48,0 min (Sandberg 1991a) | |
| Kaninchen: | nach i.v. 3 mg/kg: 5,58 min (Parlaman 2007a) |
| Rhesusaffen: | nach i.m. 1 mg/kg: 84 min (Duhart 1993a) |
| Makake (trächtig): | nach i.m. 1 mg/kg: 72 min (Scalzo 1993a) |
| Mensch: | nach i.v. 1,3 mg/kg: 88,8 min (Javaid 1983a) |
| nach i.v. 32 mg Cocainhydrochlorid: 48 min (Inaba 1989a) | |
MRT (Mean residence time)
| Ratte: | nach i.v. 2 mg/kg: 23,4 min (Lau 2000a) |
| nach p.o. von 20 mg/kg: 36,5 min (Lau 2000a) | |
| nach p.o. von 40 mg/kg: 36,5 min (Lau 2000a) | |
| Kaninchen: | nach i.v. 3 mg/kg: 6,11 min (Parlaman 2007a) |
| Rhesusaffe (trächtig): | 1,9 h (Binienda 1993a) |
Verteilungsvolumen
| Ratte: | nach i.v. 2 mg/kg: 4,00 l (Lau 2000a) |
| Hund: | nach i.v. 1 mg/kg: 56,4 l (Parker 1998a) |
| nach i.v. 3 mg/kg: 52,3 l (Parker 1998a) | |
| nach i.v. 3 mg/kg: 61,7 ± 10,5 l/min (Parker 1996a) | |
| nach i.v. 5 mg/kg: 48,5 l (Parker 1998a) | |
| nach i.v. 1 mg/kg: 0,78 ± 0,18 l/kg (Wilkerson 1991a) | |
| nach i.v. 2 mg/kg: 1,22 ± 0,21 l/kg (Wilkerson 1991a) | |
| nach i.v. 4 mg/kg: 1,07 ± 0,11 l/kg (Wilkerson 1991a) | |
| Schwein: | nach i.v. 3 mg/kg: 2,939 l/kg (Scalzo 1993a) |
| Ferkel: | nach i.v. 6 mg/kg: 1,543 l/kg (Kambam 1992a) |
| Meerschweinchen (trächtig): | nach i.v. 2 mg/kg: 2,1 l/kg (Sandberg 1991a) |
| nach i.v. 4 mg/kg: 3,9 l/kg (Sandberg 1991a) | |
| nach i.v. 6 mg/kg: 3,4 l/kg (Sandberg 1991a) | |
| Kaninchen: | nach i.v. 3 mg/kg: 18,3 l/kg (Parlaman 2007a) |
| Rhesusaffen: | nach i.m. 1 mg/kg: 7,4 l/kg (Duhart 1993a) |
| Makake (trächtig): | nach i.m. 1 mg/kg: 4,7 l/kg (Scalzo 1993a) |
| Mensch: | nach i.v. 1,3 mg/kg: 7,49 l/kg (Javaid 1983a) |
| nach i.v. 32 mg/Patient Cocainhydrochlorid: 1,96 l/kg (Inaba 1989a) | |
AUC
| Ratte: | nach i.v. 2 mg/kg: 10,4 μg●min/ml (Lau 2000a) |
| nach p.o. 20 mg/kg: 3,76 μg●min/ml (Lau 2000a) | |
| nach p.o. 40 mg/kg: 7,51 μg●min/ml (Lau 2000a) | |
| Hund: | nach i.v. 1 mg/kg: 17,89 ± 1,63 mg/l●min (Wilkerson 1991a) |
| nach i.v. 2 mg/kg: 30,53 ± 3,04 mg/l●min (Wilkerson 1991a) | |
| nach i.v. 4 mg/kg: 97,09 ± 7,24 mg/l●min (Wilkerson 1991a) | |
| Schaf: | nach i.v. 2 mg/kg: 10784 ng/ml●kg (Burchfield 1991a) |
| nach Inhalation 1,8 mg/kg: 51 ng/ml●min (Burchfield 1991a) | |
| Schaf (trächtig): | nach i.v. 4 mg/kg: 36,334 ± 11,713 ng/ml/min (DeVane 1991a) |
| nach i.v. 1 mg/kg: 14,373 ± 3,164 ng/ml/min (DeVane 1991a) | |
| Schaf (Fötus): | nach i.v. 4 mg/kg beim Muttertier: 7,922 ± 5,074 ng/ml/min (DeVane 1991a) |
| nach i.v. 1 mg/kg beim Muttertier: 2,311 ± 1,7 ng/ml/min (DeVane 1991a) | |
| Ferkel: | nach i.v. 6 mg/kg: 148,9 mg/l●min (Scalzo 1993a) |
| Rhesusaffe: | nach i.m. 1 mg/kg 16 mg/l●min (Duhart 1993a) |
| Rhesusaffe (trächtig): | 360 ng/ml/h (Binienda 1993a) |
| Makake (trächtig): | nach i.m. 1 mg/kg: 21,6 mg/l●min (Scalzo 1993a) |
| Mensch: | nach i.v. 1,3 mg/kg: 24,6 mg/l●min (Javaid 1983a) |
Plasmaproteinbindung
Die Plasmaproteinbindung beträgt 90%; Cocain wird an Albumin und α-Glykoprotein gebunden (Edwards 1988b; Parker 1995a).Clearance
| Ratte: | nach i.v. 8 mg Cocain: 45 ml/min (Bonate 1996a) |
| nach i.v. 2 mg/kg: 10,3 l/h/kg (Lau 2000a) | |
| Hund: | nach i.v. 1 mg/kg: 1,53 l/min (Parker 1998a) |
| nach i.v. 3 mg/kg: 1,27 l/min (Parker 1998a) | |
| nach i.v. 3 mg/kg: 1,39 ± 0,17 l/min (Parker 1996a) | |
| nach i.v. 5 mg/kg: 1,09 l/min (Parker 1998a) | |
| nach i.v. 1 mg/kg: 60,35 ± 7,10 ml/min/kg (Wilkerson 1991a) | |
| nach i.v. 2 mg/kg: 71,73 ± 7,35 ml/min/kg (Wilkerson 1991a) | |
| nach i.v. 4 mg/kg: 33,85 ± 4,50 ml/min/kg (Wilkerson 1991a) | |
| Schaf: | nach Inhalation 1,8 mg/kg: 11735 ml/min/kg (Burchfield 1991a) |
| nach i.v. 2 mg/kg: 186 ml/min/kg (Burchfield 1991a) | |
| Schaf (trächtig): | nach i.v. 1 mg/kg: 66,8 ± 15,0 ml/min/kg (DeVane 1991a) |
| nach i.v. 4 mg/kg 135,6 ± 59,3 ml/min/kg (DeVane 1991a) | |
| Schwein: | nach i.v. 3 mg/kg: 0,078 l/min/kg (Kambam 1992a) |
| Ferkel: | nach i.v. 6 mg/kg: 0,04 l/min/kg (Scalzo 1993a) |
| Meerschweinchen (trächtig): | nach i.v. 2 mg/kg: 53 ml/min/kg (Sandberg 1991a) |
| nach i.v. 4 mg/kg: 67 ml/min/kg (Sandberg 1991a) | |
| nach i.v. 6 mg/kg: 59 ml/min/kg (Sandberg 1991a) | |
| Kaninchen: | nach i.v. 3 mg/kg: 4,13 l/min/kg (Parlaman 2007a) |
| Mensch: | i.v. 32 mg/Patient Cocainhydrochlorid: 2096 ml/min (Inaba 1989a) |
Die fötale und plazentale Clearance von Cocain ist ein schneller pharmakologischer Prozess erster Ordnung. Während einer langandauernden Cocainexposition akkumuliert die Benzoylekgoninkonzentration im Plasma signifikant (Downs 1996a).
Nachweiszeiten Doping Pferd
Nachweiszeiten im Urin
Die üblicherweise verwendeten Methoden (ELISA, Gaschromatographie) zum Nachweis von Cocain und dessen Metaboliten bei Pferden sind sehr sensitiv und es können damit auch nach längeren Zeiträumen (72 h) noch Spuren einer Cocainverabreichung nachgewiesen werden (Kollias-Baker 2003a).Es kann keinerlei Haftung für Ansprüche übernommen werden, die aus dieser Webseite erwachsen könnten.