Nitrat / Nitrit

 

2. Quellen

Die wesentlichste Vergiftungsquelle für landwirtschaftliche Nutztiere ist die Speicherung von Nitrat in den Futterpflanzen. Ferner bildet die Kontamination des Futters mit nitrithaltigen Silierhilfsmitteln eine mögliche Gefahrenquelle. Auch der sorglose Umgang mit Nitratdüngern kann zu Vergiftungen führen. Ammoniumnitrat ist in Kühlbeuteln zu finden. Natriumnitrat und Kaliumnitrat werden auch als Konservierungsmittel in Futtermitteln verwendet.
Die Nitratspeicherung der Pflanzen ist stark abhängig von Düngung, Herbizideinsatz, ungünstigen Witterungsverhältnissen (Trockenheit oder Kälte), Mangel an Spurenelementen oder Pilzbefall.
Die höchsten Nitratkonzentrationen enthalten Kleemehl, Luzerne und Kartoffeln, die höchsten Nitritkonzentrationen die Zuckerrüben (Schrenk et al., 2020).
 

3. Kinetik

Nach oraler Aufnahme wird Nitrat (NO₃^–) stufenweise in Nitrit (NO₂^–), Stickoxid (NO) und Nitrosamine (RN-NO) umgesetzt:
 
Nitritbildung aus Nitrat
NO₃^– + 2e^– + 2H⁺ → NO₂^– + H₂O
 
Stickoxidbildung aus Nitrit
NO₂^– + e^– + 2H⁺ → NO + H₂O
 
Durch Bakterien wird Nitrat bereits im Speichel - bei Wiederkäuern vor allem in den Vormägen - zu Nitrit reduziert, womit sich die Toxizität um einen Faktor 10 erhöht. Nitrat und Nitrit werden resorbiert, gelangen in die Blutbahn und werden über den Harn ausgeschieden. Wegen der raschen Umwandlung von Nitrat zu Nitrit im reduzierenden Milieu des Pansens reagieren Wiederkäuer besonders empfindlich auf eine erhöhte Nitratexposition. Aus Sicht des Verbraucherschutzes erhalten die Nitrosamine eine besondere Bedeutung, weil ihnen mutagene und kanzerogene Eigenschaften nachgewiesen wurden. Nitrosamine entstehen hauptsächlich im Magen von Monogastriern aus der Reaktion von Nitrit mit Aminen, Amiden oder Aminosäuren:
 
Nitrosaminbildung aus Nitrit
RNH + NO₂^– + H⁺ → RN-NO + H₂O
 
Ausganspunkt der genotoxischen Wirkung der Nitrosamine ist eine Cytochrom-P₄₅₀-vermittelte Oxidation an einem der Aminogruppen benachbarten C-Atom. Dadurch entstehen reaktionfähige Zwischenstufen, die zelluläre Makromoleküle alkylieren und unter anderem die DNS durch Adduktbildung schädigen.
 
Bildung alkylierender Verbindungen (zum Beispiel aus Dimethylnitrosamin)
CH₃CH₃N-NO → OHCH₂CH₃N-NO → HCH₃N-NO → Reaktion mit DNS
 
Für den Menschen hat dieser genotoxische Mechanismus zur Folge, dass Nitrit (im Pökelfleisch) sowie Nitrat (im Gemüse oder Trinkwasser) zu einem erhöhten Krebsrisiko führt.
 

4. Toxisches Prinzip

Im Verdauungstrakt wird Nitrat durch Reduktion in das giftigere Nitrit umgewandelt. Nitrat und Nitrit führen zu folgenden toxischen Wirkungen:

-	Reizung der Schleimhäute im Magen-Darm-Trakt durch Nitrat/Nitrit.
-	Methämoglobinbildung: Nitrit ist ein potentes Oxidationsmittel, das Methämoglobin (Fe3+) aus Hämoglobin (Fe2+) erzeugt. Als Folge einer Verschiebung der Sauerstoff-Sättigungskurve kommt es zu einer ungenügenden Sauerstoffabgabe in der Peripherie. Die Methämoglobinbildung führt deshalb zu Gewebshypoxie. Im Allgemeinen treten Symptome ab einem Methämoglobinanteil von 10-20% auf, ab 30% ist die Blutfarbe deutlich ins Braune verändert, zum Tod kommt es bei 60-80% Methämoglobin durch innere Erstickung.
-	Vasodilatation und Blutdruckabfall: bei der weiteren Reduktion von Nitrit entsteht Stickoxid, das zur Dilatation der Blutgefässe führt. Stickoxid ist ein Botenstoff, der bei vielen Signalprozessen beteiligt ist und beispielsweise auch von Endothelzellen freigesetzt wird. Bei Nitrat/Nitrit-Vergiftungen entsteht jedoch ein Überschuss dieses Botenstoffes, der durch Erweiterung der Blutkapillare den Blutdruck absinken lässt. Die Gewebshypoxie wird wegen der daraus resultierenden Kreislaufinsuffizienz bei gleichzeitiger Methämoglobinbildung noch verstärkt.
-	Schilddrüsenunterfunktion: Nitrat kann die Schilddrüsenfunktion hemmen, indem es als kompetitiver Inhibitor des Transportproteins Natrium-Iodid-Symporter (NIS), das die Einschleusung von Iodid-Ionen aus dem Blut in die Zelle katalysiert, agiert. Dies führt zu einer Verringerung der Jodidaufnahme sowie der Schilddrüsenhormonsynthese (Schrenk et al., 2020).

 

5. Toxizität bei Labortieren

Akute orale LD₅₀ (in mg/kg Körpergewicht):

	Maus	Ratte	Kaninchen	Huhn
Ammoniumnitrat		4'820
Kaliumnitrat		1'600	3'750
Kaliumnitrit	110		300
Natriumnitrat		3'236	2'680
Natriumnitrit	85	175-180

 

6. Umwelttoxikologie

Die heutige Landwirtschaft nimmt eine Schlüsselstellung für die Stickstoffbelastung der Umwelt ein. Stickstoffdünger erlauben zwar eine massiv gesteigerte lanwirtschaftliche Produktivität, führen jedoch zur unerwünschten Steigerung der Nitratexposition und zur Überdüngung der Gewässer.
 

II. Spezielle Toxikologie - Wiederkäuer

1. Toxizität

1.1	Chronische Toxizität

-

Nitratgehalt des Futter: Enthalten Futterpflanzen (bezogen auf die Trockensubstanz) mehr als 1% Nitrat, kann es zu chronischen Vergiftungen kommen. Der BMDL10 (Benchmark dose lower confidence limit 10%) von Nitrat (als Ion) im Futter für Kälber, Rinder, laktierende Kühe, Schafe und Ziegen beträgt 64 mg/kg Körpergewicht/Tag. Dieser Wert gilt, wegen Abortgefahr, nicht für trächtige Kühe (Schrenk et al., 2020).

-

Nitratgehalt des Trinkwassers: Der Nitratgehalt des Trinkwassers sollte unter 50 ppm liegen, bei einem Gehalt von > 90 ppm kommt es zu chronischen Vergiftungen.

 

1.2	Akute Toxizität

-	Natriumnitrat: Minimal toxische Dosis 320 mg/kg Körpergewicht p.o., minimal letale Dosis 650-750 mg/kg p.o. (400 mg/kg beim Schaf).
-	Natriumnitrit: Minimal toxische Dosis 25 mg/kg p.o., minimal letale Dosis 150-170 mg/kg p.o. (40-50 mg/kg beim Schaf).
-	Kaliumnitrat: Minimal letale Dosis 600 mg/kg p.o. (etwa 150 mg/kg beim Schaf).

 

2. Latenz

Die Symptome treten bei der Aufnahme von Nitrit schon nach wenigen Minuten, bei der Aufnahme von Nitrat nach wenigen Stunden auf. Die Latenzzeit kann sich aber bei chronischen Vergiftungen auf mehrere Wochen erstrecken. Die chronische Nitratexposition führt zu Leistungsverminderung, Fruchtbarkeitsstörungen und Aborten.
 

3. Symptome

3.1	Allgemeinzustand, Verhalten
	Stöhnen, Unruhe, Ataxie, Taumeln, Kollaps, subnormale Körpertemperatur. Bei chronischer Vergiftung Abmagerung, Wachstumsstörung, Leistungsdepression
3.2	Nervensystem
	Zittern, Zähneknirschen, im Endstadium Krämpfe
3.3	Oberer Gastrointestinaltrakt
	Salivation, Regurgitieren
3.4	Unterer Gastrointestinaltrakt
	Starker Durchfall, Kolik, Tympanie
3.5	Respirationstrakt
	Tachypnoe, Dyspnoe
3.6	Herz, Kreislauf
	Tachykardie, Puls schwach
3.7	Bewegungsapparat
	Keine Symptome
3.8	Augen, Augenlider
	Keine Symptome
3.9	Harntrakt
	Polyurie
3.10	Fell, Schleimhäute, Haut
	Bläuliche oder braune Schleimhäute, bei chronischer Vergiftung rauhes Fell
3.11	Blut, Blutbildung
	Schokoladebraunes Blut (Methämoglobinämie)
3.12	Fruchtbarkeit, Jungtiere, Laktation
	Fruchtbarkeitsstörungen, Milchrückgang, Abort

 

4. Sektionsbefund

Zyanotische Schleimhäute, schokoladebraunes Blut, hämorrhagische Gastroenteritis, Nephritis, multiple subseröse und submuköse petechiale Blutungen.
 

5. Weiterführende Diagnostik

5.1	Analyse von Futter-, Pansen-, Harn- oder Wasserproben
5.2	Nitratnachweis im Blut
	Die Werte nicht betroffener Rinder liegen unter 2 mg/L Serum. Tiere mit mittelgradigen klinischen Symptomen weisen Werte zwischen 5 und 22 mg/L auf, schwer betroffene Tiere Werte von über 22 mg/L.
5.3	Bestimmung des Methämoglobingehaltes im Blut (Proben sofort in das Labor bringen und analysieren lassen)
	Ein Methämoglobingehalt von 9 g/dL Blut ist letal. Bei deutlichen klinischen Symptomen beträgt der Methämoglobingehalt 1.65-2.97 g/dL. Der Normalgehalt beträgt 0.12-0.2 g/dL.
5.4	Ein erster Hinweis kann mittels Nitrat- oder Nitritnachweis in wässerigen Lösungen (zum Beispiel Urin) durch Teststreifen gewonnen werden.

 

6. Differentialdiagnosen

Weidetetanie, Weideemphysem, Chlorat-, Harnstoff-, Jauchegasvergiftung, anaphylaktischer Schock, Lungenemphysem.
 

7. Therapie

7.1	Massnahme gegen chronische Vergiftungen

-	Die Zumischung von 20-30 mg Tetrazyklin/kg Futter bei verdächtigem Futter senkt die Vergiftungsgefahr, indem die Umwandlung von Nitrat zu Nitrit gehemmt wird.

 

7.2	Notfalltherapie

-	Kreislauf: Substitution von Flüssigkeit und Elektrolyten
-	Krämpfe: Xylazin oder Diazepam

 

7.3	Antidottherapie

-	Methylenblau in 1%iger Lösung: beim Rind 9 mg/kg langsam i.v., kann nach 30 Minuten wiederholt werden; Vitamin C, initial 20 mg/kg i.v., dann 30 mg/kg p.o. 3-mal täglich; Methylenblau und Vitamin C reduzieren Methämoglobin (Fe3+) zu Hämoglobin (Fe2+).

 

7.4	Weitere symptomatische Massnahmen

-	Um die mikrobielle Nitritproduktion im Pansen zu vermindern, können oral Antibiotika (z.B. Tetrazyklin) verabreicht werden; keine Aktivkohle, da diese die Antibiotika bindet.
-	Kolik: Analgetika wie Metamizol oder Flunixin verabreichen
-	Azidose: Ringerlaktat- oder Bikarbonatinfusion

 

7.5	Kontraindizierte Arzneimittel

-	Keine adrenergen Mittel verabreichen, da diese die Hypoxie im Gewebe noch verstärken.

 

8. Fallbeispiele

8.1	Sieben Rinder zogen sich eine Nitrat/Nitrit-Vergiftung zu, als sie auf einer völlig überdüngten Weide grasten. Drei Tiere verstarben innerhalb von 30 Minuten und zwei erlitten eine mittelschwere Vergiftung. Die letzten zwei zeigten nur schwache Symptome und erholten sich wieder. Die beiden mittelschwer vergifteten Tiere zeigten eine Braunverfärbung des Blutes und wurden intial mit Methylenblau therapiert. Der Allgemeinzustand dieser beiden Tiere besserte sich, nach zwei Tagen zeigten sie allerdings immer noch starke Schluckstörungen (Tox Info Suisse).
8.2	In Australien kam es zu einer Nitratvergiftung in einer Herde von hochtragenden Kühen. Von der 40-köpfigen Herde wurden eines Morgens 12 Tiere tot aufgefunden. Bei einem Teil der überlebenden Tiere stellte man eine dunkle Verfärbung des Blutes fest. Eine der verendeten Kühe wurde einer Sektion unterzogen. Auch bei diesem Tier fiel eine Braunfärbung des Blutes auf. Daraufhin wurde der Urin des betroffenen Tieres mit dem Diphenylamintest untersucht und es konnte die Diagnose einer Nitratvergiftung gestellt werden. Auf der Farm wurde das Heu untersucht, das 0.15% Nitrat (bezogen auf die Trockensubstanz) enthielt. Das Gras der Weide auf der die Kühe am Tage vor dem Vorfall gefressen hatten wurde ebenfalls untersucht. Es enthielt 12.5% Nitrat. Offensichtlich war diese Wiese überdüngt worden. Von den 28 überlebenden Kühen abortierten 7 in der darauffolgenden Woche (Nicholls, 1980).
8.3	Plötzliche Todesfälle von Shorthornrindern wurden einer Nitratvergiftung zugeschrieben. Von 157 Kühen verstarben 73. Die nicht betroffenen Tiere zeigten keine auffälligen Symptome. Elf der überlebenden Kühe abortierten innerhalb von 6 Tagen nach dem Vorfall. Bei zwei verendeten Tieren wurde eine Sektion durchgeführt. Das Blut war bei beiden schlecht geronnen und wies eine aussergewöhnlich dunkle Farbe auf. Das Serum und der Rumeninhalt der beiden Kühe wurde dem Diphenylamintest unterzogen. Das Ergebnis war stark positiv. Die darauffolgende Untersuchung des Heus ergab einen Nitratgehalt von 3.1% bezogen auf die Trockensubstanz (Carrigan & Gardner, 1982).

 

9. Literatur

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Carrigan MJ & Gaardner IA (1982) Nitrate poisoning in cattle fed sudax (Sorghum sp. hybrid) hay. Austr Vet J 59, 155-157
 
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Jones TO & Jones DR (1977) Nitrate/nitrite poisoning of cattle from forage crops. Vet Rec 101, 266-267
 
Malestein A, Genrink JH, Schuyt G, Schotman AJ, Kemp A & Vant Klooster AT (1980) The effect of nitrite dosing during parturition on the oxygen capacity of maternal blood and the oxygen supply to the unborn calf. Tijdschrift voor Diergeneeskunde 105, 149-159
 
Nicholls TJ, Miles EJ (1980) Nitrate /nitrite poisoning of cattle on ryegrass pasture. Austr Vet J 56, 95-96
 
Lorgue G, Lechenet J & Rivière A (1996) Nitrates-Nitrites. In: Clinical Veterinary Toxicology (Chapman MJ ed) Blackwell Science Oxford, pp 143-144
 
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Schrenk D, Bignami M, Bodin L, Chipman JK, del Mazo J, Grasl-Kraupp B, Hoogenboom L & Leblanc J-C (2020) Risk assessment of nitrate and nitrite in feed. EFSA-Q-2019-00098
 
Zettl K (1981) Tierärztliche Aufgaben und Massnahmen in der Schafhaltung. Tierärztl Praxis 9, 445-460