Pharmakogenetik: CYP1A2-Defekt
CliniPharm
Wirkstoffdaten
 
Durch verschiedene Einzelnukleotid-Polymorphismen (Single Nucleotid Polymorphisms = SNPs) der CYP1A2-Gensequenz lassen sich bei verschiedenen Hunderassen grosse Aktivitätsunterschiede des CYP1A2-Enzyms messen. Dadurch können homozygot betroffene Tiere besonders empfindlich auf gewisse Wirkstoffe reagieren.
 

Prävalenz

Bisher zeigten verschiedene Studien, dass etwa 10% der Beagle Hunde (Allelfrequenz von 13 - 39%) von einer CYP1A2-Defizienz betroffen sind und damit zu den langsamen Metabolisierern (poor metabolizer, PM) gehören (Tenmizu 2004; Mise 2004a).
 
Eine neue Studie mit 508 Hunden von 38 Rassen zeigt nun jedoch auf, dass die für die CYPA12-Aktivitätsunterschiede verantwortlichen Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) sehr viel weiter verbreitet sind als bisher angenommen: 13 verschiedene Rassen waren heterozygot von einem SNP betroffen, 5 Rassen (Irischer Wolfshund, Whippet, Beagle, Dalmatiner und Australian Shepherd) waren homozygot betroffen und gehören damit zu den langsamen Metabolisierern. Aufgrund der geringen Anzahl Tiere pro Rasse müssen diese Resultate jedoch bestätigt werden (Aretz 2011).
 

Problematische Wirkstoffe

Folgende Wirkstoffe sind Substrate des CYP1A2-Enzyms und könnten bei langsamen Metabolisierern zu Intoxikationen führen (Gunes 2008):
-Clomipramin (Tierarzneimittel Schweiz)
-Naproxen (Tierarzneimittel Schweiz)
-Propafenon (Tierarzneimittel Schweiz)
-Lidocain (Tierarzneimittel Schweiz)
-Propranolol (Tierarzneimittel Schweiz)
-Verapamil (Tierarzneimittel Schweiz)
-Ondansetron
 

Symptomatik

Bei Tieren, die zur Gruppe der langsamen Metabolisierern gehören, wurden, im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern, um 17 - 27-fach erhöhte Wirkstoffkonzentrationen gemessen. Zudem wurde zwischen den beiden Metabolisierungsgruppen ein 50 - 100-facher Unterschied der intrinsischen Clearance in den Lebermikrosomen festgestellt (Tenmizu 2004).
 

Mechanismus

Funktion des CYP1A2-Enzyms

Cytochrom P450 Enzyme (CYP) sind Hämoproteine, die in der Membran des
endoplasmatischen Retikulums verankert sind. CYP-Enzyme kommen in den meisten
Organen vor, wobei die grössten Konzentrationen in der Leber und in den Magen-
und Darmepithelien nachgewiesen wurden (Fink-Gremmels 2008; Trepanier 2006; Hay Kraus 2000; Feldman 1984; Shimada 1994).
 
Sie gehören zu den physiologisch wichtigen Monooxygenasen, die in der Phase 1 der Biotransformation von endogenen und exogenen Wirkstoffen Oxidationen und Reduktionen katalysieren. Damit werden Xenobiotika inaktiviert oder aktiviert und in eine wasserlösliche Form gebracht, um eine renale, repektive biliäre Exkretion zu ermöglichen (Fink-Gremmels 2008; Trepanier 2006).
 

CYP1A2-Defizienz

Bisher sind verschiedene CYP1A2-Polymorphismen bekannt. Die Aktivitäsunterschiede des CYP1A2-Enzyms lässt sich jedoch hauptsächlich durch verschiedene Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP) erklären, die zu einem frühzeitigen Stop-Codon führen. Dadurch entsteht ein nicht funktionsfähiges CYP1A2-Protein, dessen Häm-bindende Region fehlt. (Uchida 1990; Mise 2004a; Danielson 2002; Mise 2004b; Czarnecki 1977).
 
Bei Hunden, die homozygot von einem der erwähnten Poymorphismen betroffen sind, konnte im Immunoblotting kein CYP1A2 nachgewiesen werden, was auf eine fehlende Enzymaktiviät schliessen lässt (Mise 2004a).
 
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